Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksylu jest prekursorem leku rozpuszczalnym w wodzie, który w warunkach in vivo szybko ulega przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Po wniknięciu do komórki tenofowir podlega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do monofosforanu tenofowiru, a następnie do aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tenofowir dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, substancja zostaje szybko wchłonięta i przekształcona do tenofowiru. Ocena farmakokinetyki wielokrotnych dawek u pacjentów z zakażeniem HIV wykazała następujące średnie parametry farmakokinetyczne (%CV) tenofowiru:

• Cmax: 326 (36,6%) ng/ml
• AUC: 3 324 (41,2%) ng·h/ml
• Cmin: 64,4 (39,4%) ng/ml

²

Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin, gdy lek podany jest z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosi około 25%. Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność, powodując wzrost AUC tenofowiru o około 40% i Cmax o około 14%. Po przyjęciu pierwszej dawki tenofowiru dizoproksylu przez pacjentów po posiłku, mediana Cmax w surowicy mieściła się w zakresie od 213 do 375 ng/ml. Warto podkreślić, że podawanie leku z lekkim posiłkiem nie wywiera znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.³

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym wynosi około 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir przenika do większości tkanek organizmu, przy czym najwyższe stężenia odnotowuje się w nerkach, wątrobie i treści jelitowej, co potwierdzają badania przedkliniczne.

Wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi mniej niż:

• 0,7% przy stężeniach tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml w osoczu
• 7,2% przy stężeniach tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml w surowicy

⁴

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir dizoproksylu, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów cytochromu P450 (CYP450). Tenofowir, nawet w stężeniach znacznie przewyższających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo, nie hamuje metabolizmu leków, który zachodzi za pośrednictwem głównych ludzkich izoenzymów CYP450 uczestniczących w biotransformacji leków: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2.

Tenofowir dizoproksylu w stężeniu 100 μmol/l nie wpływa na aktywność większości izoenzymów CYP450. Jedynym wyjątkiem jest CYP1A1/2, w przypadku którego zaobserwowano niewielki (6%), lecz statystycznie istotny spadek metabolizmu substratu tego izoenzymu. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między tenofowirem dizoproksylu a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450 jest bardzo niskie.⁵

Eliminacja

Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywny transport kanalikowy. Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Parametry klirensu tenofowiru prezentują się następująco:

• Całkowity klirens: około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min)
• Klirens nerkowy: około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min)

Klirens nerkowy tenofowiru przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na istotną rolę aktywnego wydalania kanalikowego w procesie eliminacji leku. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12-18 godzin.⁶

Badania z zakresu transportu nerkowego wykazały, że mechanizm aktywnego wydzielania kanalikowego tenofowiru polega na wpływie substancji do komórek kanalika bliższego za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3, a następnie wypływie do moczu przy udziale białka oporności wielolekowej 4 (MRP 4, ang. multidrug resistant protein 4).⁷

Liniowość lub nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru wykazują niezależność od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie 75-600 mg. Ponadto wielokrotne podawanie leku nie wpływa na parametry farmakokinetyczne na żadnym z badanych poziomów dawkowania.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).⁹

Płeć

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet, jednak na ich podstawie nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od płci.¹⁰

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań farmakokinetyki tenofowiru w różnych grupach etnicznych.¹¹

Dzieci i młodzież

Pacjenci zakażeni HIV-1: Ocenę farmakokinetyki tenofowiru w stanie stacjonarnym przeprowadzono u 8 młodocianych pacjentów (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg. Uzyskano następujące średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne:

• Cmax: 0,38 ± 0,13 μg/ml
• AUCtau: 3,39 ± 1,22 μg·h/ml

Narażenie na działanie tenofowiru u młodocianych pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg tenofowiru dizoproksylu było porównywalne z narażeniem obserwowanym u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawkę 245 mg.<sup data-drug="Ictady" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 młodocianych pacjentów (w wieku od 12 do 12

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: U nastoletnich pacjentów (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HBV, którzy otrzymywali doustną dawkę dobową 245 mg tenofowiru dizoproksylu, narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym było zbliżone do narażenia u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę raz na dobę.

Dodatkowo, u dzieci w wieku 2 do <12 lat zakażonych HBV, które otrzymywały doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (w postaci tabletek lub granulatu), maksymalnie do 245 mg tenofowiru dizoproksylu, ekspozycja na tenofowir była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dzieci w wieku 2 do <12 lat zakażonych HIV-1, które otrzymywały dawkę 6,5 mg/kg masy ciała, maksymalnie do 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci poniżej 12. roku życia ani u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Ictady" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) zakażonych HBV otrzymujących doustną dawkę dobową tenofowiru dizoproksylu wynoszącą 245 mg było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących tenofowir dizoproksylu w dawce 245 mg raz na dobę. […] Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 13

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru oceniono po jednorazowym podaniu 245 mg tenofowiru dizoproksylu grupie 40 dorosłych pacjentów bez zakażenia HIV i HBV, z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Stopień zaburzeń czynności nerek określono na podstawie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl):

• Prawidłowa czynność nerek: CrCl >80 ml/min
• Lekkie zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min
• Umiarkowane zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/min
• Ciężkie zaburzenia: CrCl = 10-29 ml/min

Średnie narażenie na tenofowir (%CV) wzrastało wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek i wynosiło:

• 2 185 (12%) ng·h/ml – przy prawidłowej czynności nerek (CrCl >80 ml/min)
• 3 064 (30%) ng·h/ml – przy lekkich zaburzeniach (CrCl = 50-79 ml/min)
• 6 009 (42%) ng·h/ml – przy umiarkowanych zaburzeniach (CrCl = 30-49 ml/min)
• 15 985 (45%) ng·h/ml – przy ciężkich zaburzeniach (CrCl = 10-29 ml/min)

^{80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl >80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.”>14}

Należy oczekiwać, że podczas stosowania leku zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw między dawkami, wystąpią wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe poziomy Cmin w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Implikacje kliniczne tych obserwacji nie zostały jednoznacznie określone.¹⁵

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl <10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru między zabiegami dializ znacząco wzrastały. W ciągu 48 godzin osiągały one następujące wartości:

• Średnie Cmax: 1 032 ng/ml
• Średnie AUC0-48h: 42 857 ng·h/ml

<sup data-drug="Ictady" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 16

W przypadku dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub pacjentów z ESRD wymagających dializoterapii zaleca się modyfikację przerw między dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci niepoddawani hemodializie z klirensem kreatyniny <10 ml/min
• Pacjenci z ESRD leczeni dializą otrzewnową lub innymi metodami dializoterapii

<sup data-drug="Ictady" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu. […] Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny 17

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z uwagi na brak odpowiednich danych nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Dorosłym pacjentom bez zakażenia HIV i HBV, z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, sklasyfikowanymi według skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), podano jednorazową dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa istotnym zmianom, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.

Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru były następujące:

• Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby: Cmax – 223 (34,8%) ng/ml, AUC0-∞ – 2 050 (50,8%) ng·h/ml
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: Cmax – 289 (46,0%) ng/ml, AUC0-∞ – 2 310 (43,5%) ng·h/ml
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: Cmax – 305 (24,8%) ng/ml, AUC0-∞ – 2 740 (44,0%) ng·h/ml

¹⁹

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

Badania wykazały, że w nieproliferujących ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi około 50 godzin. Natomiast w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną okres półtrwania jest znacznie krótszy – około 10 godzin.²⁰