Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tenofowiru dizoproksylu

Przed wdrożeniem leczenia produktem Ictady, zawierającym tenofowir dizoproksylu w postaci bursztynianu, należy dokładnie przeanalizować potencjalne korzyści i ryzyko terapii, uwzględniając indywidualną sytuację kliniczną pacjenta. Poniższe informacje stanowią szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Uwagi ogólne i zasady prewencji zakażeń

Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylu u każdego pacjenta zakażonego HBV należy koniecznie wykonać badanie na obecność przeciwciał anty-HIV. Jest to kluczowe dla właściwego zaplanowania strategii terapeutycznej.²

U pacjentów z zakażeniem HIV-1 należy pamiętać, że chociaż skuteczna supresja wirusologiczna dzięki terapii przeciwretrowirusowej znacząco redukuje ryzyko transmisji seksualnej wirusa, nie eliminuje go całkowicie. Pacjenci powinni stosować odpowiednie środki ostrożności zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi profilaktyki zakażeń HIV.³

Pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B należy poinformować, że tenofowir dizoproksylu nie zapobiega przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub krew. Konieczne jest przestrzeganie standardowych środków ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka transmisji.⁴

Ograniczenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami

Istnieją istotne przeciwwskazania i ograniczenia dotyczące jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi:

• Produktu Ictady nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir dizoproksylu lub alafenamid tenofowiru.⁵
• Produktu Ictady nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu.⁶
• Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny ze względu na potencjalne interakcje.⁷

Ograniczenia w schematach terapeutycznych

Istnieją doniesienia o wysokim odsetku niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej i szybkim rozwoju oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofowir dizoproksylu stosowano w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem lub z lamiwudyną i dydanozyną w pojedynczej dawce dobowej. Należy unikać takich schematów terapeutycznych, szczególnie na wczesnym etapie leczenia.⁸

Wpływ na nerki u dorosłych

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki, co sprawia, że monitorowanie funkcji nerek stanowi kluczowy element terapii produktem Ictady. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano poważne działania niepożądane, takie jak niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego).⁹

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się regularne monitorowanie funkcji nerek u wszystkich pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksylu według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia: obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów
• W trakcie leczenia: monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy):
  • Po 2-4 tygodniach leczenia
  • Po 3 miesiącach leczenia
  • Następnie co 3-6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek
• U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek wymagane jest częstsze monitorowanie¹⁰

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

W przypadku wykrycia nieprawidłowości w funkcjonowaniu nerek należy postępować zgodnie z poniższymi wytycznymi:

1. Jeżeli u dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowir dizoproksylu stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min:
   • Należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek
   • Oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi
   • Oznaczyć stężenie glukozy w moczu¹¹
2. Należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylu w następujących przypadkach:
   • Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min
   • Jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)
   • W przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, gdy nie zidentyfikowano innej przyczyny¹²

Ryzyko interakcji nefrotoksycznych

Należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne interakcje z lekami nefrotoksycznymi:

• Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2)
• Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek¹³

U pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jednocześnie z tenofowirem dizoproksylu należy zachować szczególną ostrożność:

• Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek NLPZ lub przy jednoczesnym stosowaniu wielu NLPZ u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek
• Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ konieczne jest odpowiednie monitorowanie czynności nerek¹⁴

Szczególnego monitorowania wymagają pacjenci otrzymujący tenofowir dizoproksylu w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem:

• Zgłaszano większe ryzyko zaburzenia czynności nerek w takim połączeniu
• Wymagane jest uważne monitorowanie czynności nerek
• U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy¹⁵

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wydalanych tą samą drogą nerkową:

• Produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir) mogą konkurować z tenofowirem o wydzielanie kanalikowe
• Nie zaleca się równoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, chyba że jest to niezbędne
• Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy co tydzień monitorować czynność nerek¹⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min).¹⁷

U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie:

• Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
• Tenofowir dizoproksylu należy stosować tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem
• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjentów wymagających hemodializy
• Jeśli nie jest dostępne inne leczenie, należy odpowiednio dostosować przerwy pomiędzy dawkami i ściśle monitorować czynność nerek¹⁸

Wpływ na kości u dorosłych

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może prowadzić do istotnych zmian w metabolizmie kostnym, które należy monitorować:

• Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD)
• Możliwe jest wystąpienie osteomalacji związanej z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, objawiającej się jako utrzymujący się lub nasilający ból kości, który może przyczyniać się do złamań¹⁹

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów zakażonych HIV leczonych tenofowirem dizoproksylu przez 144 tygodnie obserwowano:

• Niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa
• W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksylu niż w grupie kontrolnej
• Do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było istotnie wyższe w grupie tenofowiru
• Nie obserwowano jednak podwyższonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości po 144 tygodniach²⁰

W badaniach prospektywnych i przekrojowych największe zmniejszenie gęstości mineralnej kości obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.²¹

Ze względu na ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.²²

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację specjalistyczną.²³

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne długoterminowe działania niepożądane:

• Istnieje niepewność co do długoterminowych następstw toksycznego wpływu na kości i nerki
• Nie można w pełni potwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego
• Zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, decyzji o właściwym monitorowaniu oraz ewentualnej suplementacji²⁴

Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży

U zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat obserwowano działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki.²⁵

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży należy monitorować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w trakcie terapii.²⁶

W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości:

• Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowir dizoproksylu potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy:
  • W ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek
  • Oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi
  • Oznaczyć stężenie glukozy w moczu²⁷
• W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylu²⁸
• Należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylu w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny²⁹

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży również obowiązują zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z lekami nefrotoksycznymi.³⁰

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli takie zaburzenia wystąpią w trakcie terapii.³¹

Wpływ na kości u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych, tenofowir może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u dzieci i młodzieży. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowirem dizoproksylu na długoterminowy stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest jednak niejasny.³²

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży zaleca się konsultację z endokrynologiem i/lub nefrologiem.³³

Schorzenia wątroby i zaostrzenia zapalenia wątroby

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z chorobami wątroby wymaga szczególnej uwagi:

• Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepieniu wątroby są bardzo ograniczone
• Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z punktacją >9 według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) są ograniczone
• Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek
• W tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerekZaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia

  Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są dość częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT w surowicy.³⁵

  U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększonej aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Jednak pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia.³⁶

  Zaostrzenia po przerwaniu leczenia

  Po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby. Zaostrzenia te są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki zakończone zgonem.³⁷

  Po przerwaniu leczenia HBV należy:

  • Regularnie monitorować czynność wątroby zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych przez przynajmniej 6 miesięcy
  • W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
  • Nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby
  • U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie ciężkie, a czasami prowadzą do zgonu³⁸

  Współistnienie zakażeń wirusowych

  Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów z równoczesnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D.³⁹

  Równoczesne zakażenie HIV-1 i HBV

  U pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV należy przestrzegać następujących zasad:

  • Tenofowir dizoproksylu powinien być stosowany tylko jako element odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby zminimalizować ryzyko rozwoju oporności HIV
  • U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby
  • Pacjentów takich należy obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem
  • Jeśli objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia
  • Należy pamiętać, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem⁴⁰

  Interakcje z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu WZW typu C

  Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z określonymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu WZW typu C może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru w osoczu:

  • Dotyczy to kombinacji z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem
  • Ryzyko jest szczególnie wysokie przy jednoczesnym stosowaniu ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksylu i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat)
  • Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu w takich kombinacjach
  • Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek
  • Pacjentów przyjmujących takie kombinacje należy ściśle obserwować pod kątem działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylu⁴¹

  Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności

  Masa ciała i parametry metaboliczne

  Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.⁴²

  W niektórych przypadkach istnieją dowody, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.⁴³

  W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁴⁴

  Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

  Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najbardziej wyraźne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.⁴⁵

  Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne obserwowane działania niepożądane to:

  • Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
  • Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy)
  • Zaburzenia te często były przemijające
  • Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania)
  • Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe⁴⁶

  Należy rozważyć te wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.⁴⁷

  Powyższe informacje nie stanowią podstawy do odrzucenia zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnej transmisji HIV.⁴⁸

  Zespół reaktywacji immunologicznej

  U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkich objawów klinicznych lub nasilenia objawów.⁴⁹

  Reakcje takie obserwowano zwykle w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu terapii przeciwretrowirusowej. Istotne przykłady obejmują:

  • Zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii
  • Uogólnione i/lub ogniskowe zakażenia prątkami
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii⁵⁰

  Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.⁵¹

  W przebiegu reaktywacji immunologicznej raportowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁵²

  Martwica kości

  Mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (może obejmować stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, wyższy wskaźnik masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwale leczonych przeciwretrowirusowo.⁵³

  Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia:

  • Bólu stawów
  • Sztywności stawów
  • Trudności z poruszaniem się⁵⁴

  Osoby w podeszłym wieku

  Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania osłabionej czynności nerek, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w tej grupie wiekowej.⁵⁵

  Informacje dotyczące substancji pomocniczych

  Lek Ictady, 245 mg, tabletki powlekane zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁶

  Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁷