Właściwości farmakodynamiczne

Tenofowir dizoproksyl należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, klasyfikowany jako nukleozydowy i nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05 AF07). Jest on prekursorem leku, który po konwersji w organizmie wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec HIV i HBV.¹

Mechanizm działania

Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą kwasu fumarowego, która pełni rolę prekursora właściwej substancji czynnej. Po wchłonięciu tenofowiru dizoproksyl ulega przemianie do aktywnej formy – tenofowiru, będącego analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). W kolejnym etapie biotransformacji tenofowir przekształcany jest przez enzymy komórkowe do difosforanu tenofowiru, który stanowi właściwy czynnik aktywny działający jako obligatoryjny terminator łańcucha.²

Difosforan tenofowiru wykazuje długi okres półtrwania wewnątrzkomórkowego, wynoszący 10 godzin w komórkach aktywowanych oraz 50 godzin w pozostających w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC). Ta właściwość pozwala na utrzymanie stężenia terapeutycznego leku przez dłuższy czas.³

Mechanizm przeciwwirusowego działania tenofowiru opiera się na dwóch procesach. Po pierwsze, difosforan tenofowiru konkuruje z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym o miejsce wiązania w odwrotnej transkryptazie wirusa HIV-1 oraz polimerazie HBV. Po drugie, po wbudowaniu się do łańcucha DNA, powoduje jego zakończenie, uniemożliwiając dalszą replikację materiału genetycznego wirusa.⁴

W badaniach in vitro potwierdzono, że tenofowir jest słabym inhibitorem ludzkich polimeraz komórkowych α, β oraz γ, co świadczy o jego względnej selektywności wobec enzymów wirusowych. Istotne jest również, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l nie wykazuje istotnego wpływu na syntezę mitochondrialnego DNA ani na produkcję kwasu mlekowego, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa w kontekście potencjalnej toksyczności mitochondrialnej.⁵

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że tenofowir charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwwirusowego. Stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC₅₀) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych. Dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) wartość EC₅₀ wynosi 1,1 μmol/l.⁶

Tenofowir wykazuje również aktywność przeciwwirusową wobec szerokiego spektrum podtypów HIV-1. Skutecznie działa na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 w pierwotnych monocytach (makrofagach). Dodatkowo udowodniono jego aktywność przeciwko HIV-2, dla którego EC₅₀ wynosi 4,9 μmol/l w komórkach MT-4.⁷

Oporność na tenofowir

W toku badań laboratoryjnych oraz obserwacji klinicznych zidentyfikowano mechanizmy oporności wirusa HIV-1 na tenofowir. Kluczową rolę odgrywa mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie, która prowadzi do zmniejszonej wrażliwości wirusa na działanie leku. Z tego względu zaleca się unikanie stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, u których wykryto szczepy HIV z tą mutacją.⁸

Oprócz mutacji K65R, zidentyfikowano również inne zmiany genetyczne wpływające na wrażliwość wirusa na tenofowir. Podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1, selekcjonowane przez tenofowir, prowadzi do niewielkiego zmniejszenia wrażliwości wirusa na lek.⁹

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów uprzednio leczonych zaobserwowano, że tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg wykazuje aktywność przeciwko szczepom HIV-1 opornym na inne inhibitory nukleozydowe. Jednak skuteczność terapii może być zmniejszona u pacjentów, u których wirus HIV wykazuje 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), szczególnie w przypadku obecności mutacji M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie.¹⁰

Skuteczność kliniczna

Skuteczność terapeutyczna tenofowiru dizoproksylu została potwierdzona w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i dotychczas nieleczonych z infekcją HIV-1. Efektywność terapii oceniano w badaniach trwających odpowiednio 48 tygodni (pacjenci uprzednio leczeni) oraz 144 tygodnie (pacjenci dotychczas nieleczeni).¹¹

Właściwości formulacji

Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabletki mają charakterystyczny kształt migdała, są białe, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „123” na drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą 16,9 mm długości i 10,4 mm szerokości.¹²

Każda tabletka zawiera fumaran tenofowiru dizoproksylu w ilości odpowiadającej 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Warto zaznaczyć, że produkt zawiera również laktozę jednowodną w ilości 159,196 mg na tabletkę, co jest istotną informacją dla pacjentów z nietolerancją tego cukru.¹³