Działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest substancją czynną stosowaną w leczeniu zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu na podstawie danych klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W przypadku pacjentów zakażonych HIV-1, u około jednej trzeciej osób leczonych tenofowirem dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi występują działania niepożądane. Najczęściej są to łagodne lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów przerywa leczenie z powodu tych zaburzeń.²

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, działania niepożądane występują u około jednej czwartej leczonych, najczęściej w postaci nudności (5,4%). Istotnym problemem klinicznym jest zaostrzenie zapalenia wątroby, które może wystąpić zarówno podczas terapii, jak i po jej przerwaniu.³

Szczególne znaczenie kliniczne mają działania niepożądane związane z nerkami. U pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt często zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego). Te zaburzenia mogą prowadzić do zmian w obrębie kości, które niekiedy przyczyniają się do złamań.⁴

Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych

Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych pochodzących z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych HIV-1 analizowano dane od 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksyl (n=443) lub placebo (n=210) przez 24 tygodnie, a także dane z kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą obejmującego 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych 144-tygodniowej terapii tenofowirem dizoproksylem (n=299) lub stawudyną (n=301).⁵

W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B, dane pochodzą głównie z dwóch kontrolowanych badań porównawczych obejmujących 641 dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, leczonych przez 48 tygodni tenofowirem dizoproksylem (n=426) lub adefowirem dipiwoksylu (n=215).⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylem, ich częstość występowania oraz klasyfikację według układów narządowych. Działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem w obrębie każdej grupy częstości.⁷

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Tenofowir dizoproksyl może powodować uszkodzenie nerek, dlatego zaleca się monitorowanie ich czynności. Po przerwaniu stosowania leku zwykle obserwuje się ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostaje zmniejszona mimo przerwania terapii.⁸

Pacjenci z następującymi czynnikami są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo przerwania leczenia:

• Występujące od początku czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek
• Zaawansowana choroba spowodowana przez HIV
• Równoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym⁹

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest poważnym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Szczególnie narażeni są pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak:

• Zdekompensowana choroba wątroby
• Jednoczesne przyjmowanie leków o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową¹⁰

Kwasica mleczanowa może mieć ciężki przebieg i prowadzić do zgonu.

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z HIV-1 może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.¹¹

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub wystąpienia bezobjawowych lub śladowych zakażeń patogenami oportunistycznymi. Zaobserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹²

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z:

• Ogólnie znanymi czynnikami ryzyka
• Zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV
• Poddanych długotrwałemu stosowaniu skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART)¹³

Zaostrzenia zapalenia wątroby

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B możliwe jest wystąpienie zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno podczas leczenia, jak i po jego przerwaniu:

• Zaostrzenia podczas leczenia: W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowano zwiększenie aktywności AlAT >10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i >2-krotne w stosunku do wartości początkowej u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 8 tygodni. Zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i było najczęściej związane ze zmniejszeniem miana wirusa. ^{10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim.”>14}
• Zaostrzenia po przerwaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV, po zakończeniu terapii mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjnie potwierdzone zaostrzenia zapalenia wątroby.¹⁵

Dzieci i młodzież

HIV-1 u dzieci i młodzieży

Ocena działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z HIV-1 oparta jest na dwóch randomizowanych badaniach obejmujących 184 pacjentów w wieku od 2 do <18 lat. Obserwowane działania niepożądane były podobne do tych występujących u dorosłych.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Działania niepożądane" title="HIV-1: Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16

Szczególnie istotnym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży jest zmniejszenie mineralnej gęstości kości (BMD). U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. Podobne obserwacje poczyniono u młodszych dzieci.¹⁷

W badaniu obejmującym dzieci i młodzież z HIV-1, 9% pacjentów przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U 5,6% pacjentów wystąpiły zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, a u 4 z nich konieczne było przerwanie leczenia. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m², przy czym u trzech z nich wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie GFR, które uległo poprawie po przerwaniu terapii.¹⁸

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u dzieci i młodzieży

Ocena działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oparta jest na randomizowanych badaniach obejmujących 106 nastoletnich pacjentów (12-<18 lat) oraz 89 młodszych pacjentów (2-<12 lat). Profil bezpieczeństwa był zgodny z tym obserwowanym u dorosłych.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Ocena działań niepożądanych jest oparta na jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do 19

Również w tej grupie pacjentów obserwowano zmniejszenie mineralnej gęstości kości. Wskaźniki Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Działania niepożądane" title="U zakażonych HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 20

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ponieważ prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u osób starszych, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych tenofowirem dizoproksylem zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek.²²

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²³

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.²⁴