Właściwości farmakokinetyczne
Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych tenofowiru dizoproksylu

Tenofowiru dizoproksyl jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, który funkcjonuje jako prekursor leku (prolek). W warunkach in vivo ulega on szybkiej przemianie do tenofowiru. Następnie tenofowir podlega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru, a także aldehydu mrówkowego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, substancja ta zostaje szybko wchłonięta i ulega przemianie do tenofowiru. Wielokrotne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV powoduje wystąpienie średnich wartości parametrów farmakokinetycznych (%CV, współczynnik zmienności) dla tenofowiru wynoszących: Cmax 326 (36,6%) ng/ml, AUC 3 324 (41,2%) ng·h/ml oraz Cmin 64,4 (39,4%) ng/ml.²

Stężenie tenofowiru w zależności od posiłku

Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z fumaranu tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosi około 25%. Podanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność po podaniu doustnym, czego efektem jest zwiększenie wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%. U pacjentów, którzy przyjęli pierwszą dawkę fumaranu tenofowiru dizoproksylu po posiłku, mediana Cmax w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Należy jednak podkreślić, że podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z lekkim posiłkiem nie wywiera znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg mc. Po doustnym podaniu fumaranu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym największe stężenia występują w nerkach, wątrobie i treści jelitowej, co potwierdzają badania przedkliniczne.⁴

Stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest niewielki i wynosi mniej niż 0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml.⁵

Metabolizm

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto, w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamuje metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁶

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w stężeniu 100 μmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano małe (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Biorąc pod uwagę te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między fumaranem tenofowiru dizoproksylu i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450.⁷

Eliminacja

Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i układ aktywnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, wskazując, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.⁸

Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin.⁹

Mechanizm wydalania kanalikowego

Badania wykazały, że droga czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru obejmuje wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4), ang. multidrug resistant protein 4.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru wykazują niezależność od dawki tenofowiru dizoproksylu w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat).¹²

Płeć

Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta.¹³

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Pacjenci z HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥ 35 kg. Średnie (± SD) Cmax i AUCtau wynoszą odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Narażenie na działanie tenofowiru, występujące u nastoletnich pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 15

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 16

Narażenie na tenofowir u dzieci zakażonych HBV w wieku od 2 do < 12 lat, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 17

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl). Stopnie niewydolności nerek zdefiniowano jako:

• czynność prawidłowa – CrCl > 80 ml/min
• lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min
• umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min
• ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min

^{80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min).”>19}

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do:

• 3 064 (30%) ng·h/ml u osób z lekkimi zaburzeniami czynności nerek
• 6 009 (42%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

^{80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.”>20}

Należy spodziewać się, iż podczas podawania leku w zaleconych dawkach pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek będą występować większe stężenia maksymalne w osoczu oraz mniejsze stężenia Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tych wyników pozostają nieznane.²¹

U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl < 10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax rzędu 1 032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h rzędu 42 857 ng·h/ml.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 22

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny < 10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accordpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny 24

Nie badano również farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na brak dostępnych danych nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki.²⁶

Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły:

• u osób z prawidłową czynnością: 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml
• u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml
• u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml

²⁷

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.²⁸