Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tenofovir disoproxil Accordpharma

Przeprowadzone niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Warto jednak zwrócić uwagę na kluczowe obserwacje z badań przedklinicznych, które mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, psy, małpy), przy narażeniu większym lub równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, zaobserwowano następujące efekty mogące mieć istotne znaczenie w praktyce klinicznej:²

• Szkodliwe oddziaływanie na nerki – zaobserwowane w przypadku narażenia większego lub równego narażeniu klinicznemu
• Szkodliwe oddziaływanie na kościec – manifestujące się jako rozmiękanie kości u małp oraz zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) u szczurów i psów
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy – co może być powiązane z efektami kostnymi

Wpływ na układ kostny

Szkodliwe oddziaływanie na kościec różniło się w zależności od wieku i gatunku zwierząt:³

• U młodych dorosłych szczurów i psów – efekty kostne występowały przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów
• U młodocianych zakażonych małp – szkodliwe oddziaływanie na kościec obserwowano przy bardzo dużym narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia klinicznego u pacjentów)
• Rozmiękanie kości – zaobserwowane głównie u małp
• Zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) – zaobserwowana u szczurów i psów

Analiza wyników badań na szczurach i małpach wskazuje na mechanizm działania związany ze zmniejszeniem wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co może prowadzić wtórnie do zmniejszenia gęstości mineralnej kości.⁴

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności dały mieszane wyniki:⁵

• Wyniki dodatnie: test in vitro na chłoniaku mysim
• Wyniki niejednoznaczne: jeden ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a
• Wyniki słabo dodatnie: test spontanicznej syntezy DNA (UDS – ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Wyniki ujemne: analiza in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości przeprowadzone po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Biorąc pod uwagę warunki badania, uznaje się za mało prawdopodobne, aby te guzy miały znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość

Przeprowadzone badania szkodliwego wpływu na rozrodczość z wykorzystaniem tenofowiru dizoproksylu nie wykazały negatywnego wpływu na:⁷

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Ciążę
• Parametry płodu

Jednakże w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej zaobserwowano, że fumaran tenofowiru dizoproksylu zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych zwierząt podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.⁸

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania ekotoksykologiczne wykazały, że zarówno substancja czynna tenofowir dizoproksyl, jak i jej główne produkty przemiany charakteryzują się trwałością w środowisku, co może mieć znaczenie z punktu widzenia wpływu na ekosystem.⁹