Właściwości farmakodynamiczne leku Tenofovir Synoptis

Tenofovir Synoptis należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, podgrupy nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. ¹

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Fumaran tenofowiru dizoproksylu stanowi sól kwasu fumarowego będącą prekursorem leku tenofowir dizoproksylu. Po wchłonięciu tenofowir dizoproksylu następuje jego przemiana do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie, przy udziale konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych, tenofowir przekształca się w aktywny metabolit – difosforan tenofowiru, który działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA. ²

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. Peripheral Blood Mononuclear Cells) oraz 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku PBMC. ³

Mechanizm działania difosforanu tenofowiru polega na hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV-1 i polimerazy HBV poprzez:

• Bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym
• Po wbudowaniu się do DNA, powodowanie zakończenia łańcucha DNA

⁴

Difosforan tenofowiru charakteryzuje się słabym działaniem hamującym wobec polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Badania in vitro wykazały, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. ⁵

Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro

Stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC₅₀) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych. W przypadku pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC), wartość EC₅₀ wynosi 1,1 μmol/l. ⁶

Tenofowir wykazuje działanie przeciwwirusowe również wobec:

• Pierwotnych monocytów (makrofagów) zakażonych podtypami A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1
• HIV-2, z wartością EC₅₀ wynoszącą 4,9 μmol/l w komórkach MT-4
• HIVBₐL w pierwotnych monocytach (makrofagach)

⁷

Oporność na tenofowir

W warunkach laboratoryjnych in vitro oraz u niektórych pacjentów wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. U pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy są zakażeni szczepami z mutacją K65R, należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu. ⁸

Dodatkowo zaobserwowano, że wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. ⁹

Badania kliniczne dotyczące oporności

Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały skuteczność przeciwwirusową tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg wobec szczepów HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Istotnym spostrzeżeniem jest to, że u pacjentów, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), włączając w to mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, odpowiedź na terapię tenofowirem dizoproksylu była zmniejszona. ¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie terapeutyczne tenofowiru dizoproksylu zostało potwierdzone zarówno u osób dorosłych zakażonych HIV-1, które były uprzednio leczone (badania 48-tygodniowe), jak i u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania 144-tygodniowe). ¹¹