Właściwości farmakokinetyczne
Tenofovir Synoptis 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksylu to rozpuszczalny w wodzie ester, będący prekursorem leku, który w warunkach in vivo ulega szybkiej przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir podlega wewnątrzkomórkowej konwersji do monofosforanu tenofowiru, a następnie do aktywnego składnika – difosforanu tenofowiru.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV, tenofowir dizoproksylu jest szybko wchłaniany i metabolizowany do tenofowiru. Wielokrotne dawkowanie tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV prowadzi do osiągnięcia średnich wartości parametrów farmakokinetycznych tenofowiru: Cmax 326 (36,6%) ng/ml, AUC 3324 (41,2%) ng·h/ml oraz Cmin 64,4 (39,4%) ng/ml.²

Maksymalne stężenie tenofowiru w surowicy występuje w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu na czczo wynosi około 25%. Podanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność, podnosząc wartość AUC tenofowiru o około 40% i Cmax o około 14%. U pacjentów przyjmujących pierwszą dawkę po posiłku, mediana Cmax w surowicy mieściła się w zakresie 213-375 ng/ml. Warto zaznaczyć, że podanie leku z lekkim posiłkiem nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tenofowiru po podaniu dożylnym w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg mc. Po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir dystrybuowany jest do większości tkanek, ze szczególnie wysokimi stężeniami w nerkach, wątrobie i treści jelitowej, co potwierdzają badania przedkliniczne. Wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest niewielkie – wynosi mniej niż 0,7% przy stężeniach 0,01-25 μg/ml.⁴

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir dizoproksylu, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów cytochromu P450 (CYP450). Ponadto, tenofowir w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo nie hamuje metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem głównych ludzkich izoenzymów CYP450 uczestniczących w biotransformacji leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁵

Tenofowir dizoproksylu w stężeniu 100 μmol/l nie wpływa na większość izoenzymów CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano niewielki (6%), choć statystycznie istotny spadek metabolizmu substratu. Biorąc pod uwagę te dane, prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między tenofowirem a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450 wydaje się znikome.⁶

Eliminacja

Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywny transport kanalikowy. Po podaniu dożylnym, 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min), a klirens nerkowy na około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego, wskazując na istotną rolę czynnego wydalania kanalikowego w eliminacji tenofowiru.⁷

Po podaniu doustnym, końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12-18 godzin. Mechanizm czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru obejmuje wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu przy udziale białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang. multidrug resistant protein 4).⁸

Liniowość lub nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru wykazują niezależność od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie 75-600 mg. Na żadnym poziomie dawkowania nie obserwowano wpływu podawania wielokrotnego na farmakokinetykę leku.⁹

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi około 50 godzin, natomiast w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną skraca się do około 10 godzin.¹⁰

Czynniki wpływające na farmakokinetykę tenofowiru

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).¹¹

Płeć

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet są ograniczone, jednak nie wskazują na istotne różnice zależne od płci.¹²

Pochodzenie etniczne

Nie prowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne tenofowiru w określonych grupach wiekowych:

• HIV-1: U nastoletnich pacjentów (12-<18 lat) zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg, średnie (± SD) Cmax i AUCtau wynosiły odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Narażenie na tenofowir w tej grupie przy dawce 245 mg tenofowiru dizoproksylu było porównywalne z narażeniem u dorosłych otrzymujących taką samą dawkę.¹⁴
• Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: U nastoletnich pacjentów (12-<18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu, narażenie na tenofowir było zbliżone do obserwowanego u dorosłych przyjmujących tę samą dawkę. Również u dzieci w wieku 2-<12 lat zakażonych HBV, przyjmujących doustną dobową dawkę 6,5 mg/kg masy ciała (maksymalnie 245 mg) tenofowiru dizoproksylu, narażenie było podobne jak u dzieci w tym samym wieku zakażonych HIV-1 otrzymujących analogiczną dawkę.¹⁵

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych dla tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określono po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych według wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl).

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (AUC) wzrastało wraz z nasileniem dysfunkcji nerek. Należy spodziewać się, że przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek będą występować wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe wartości Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Konsekwencje kliniczne tych obserwacji nie są w pełni poznane.¹⁷

U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) z CrCl <10 ml/min, wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru między zabiegami znacząco wzrastają w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax wynoszące 1032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h na poziomie 42857 ng·h/ml.¹⁸

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów z ESRD wymagających dializy, zaleca się modyfikację przerw pomiędzy dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny <10 ml/min ani u pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub innymi metodami dializy.¹⁹

Farmakokinetyka tenofowiru nie była badana u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z powodu braku danych nie można ustalić precyzyjnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie parametrów farmakokinetycznych tenofowiru po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, ocenianymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT). Farmakokinetyka tenofowiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby nie uległa istotnym zmianom, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.²¹

Średnie wartości (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły:

• U osób z prawidłową czynnością wątroby: Cmax 223 (34,8%) ng/ml i AUC0-∞ 2050 (50,8%) ng·h/ml
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: Cmax 289 (46,0%) ng/ml i AUC0-∞ 2310 (43,5%) ng·h/ml
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: Cmax 305 (24,8%) ng/ml i AUC0-∞ 2740 (44,0%) ng·h/ml

Wartości te nie wykazują istotnych statystycznie różnic między grupami pacjentów.²²