Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tenofovir Synoptis

Przedkliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednak kompleksowa ocena wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, psy, małpy), gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, zidentyfikowano kilka istotnych efektów toksycznych mogących mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Główne zaobserwowane efekty obejmowały:²

• Szkodliwe oddziaływanie na nerki – obserwowane przy narażeniu większym lub równym narażeniu klinicznemu
• Toksyczność kostna – manifestująca się jako rozmiękanie kości u małp oraz zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) u szczurów i psów
• Hipofosfatemia – zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy

Szkodliwe oddziaływanie na kościec

Toksyczność kostna była zależna od wieku i ekspozycji na lek. U młodych dorosłych szczurów i psów toksyczność kostna występowała przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów. Bardziej alarmujące wyniki zaobserwowano u młodocianych zakażonych małp, u których szkodliwe działanie na kościec wystąpiło przy narażeniu znacznie większym – co najmniej 40-krotnie przekraczającym narażenie u pacjentów – po podaniu podskórnym.³

Mechanizm toksyczności kostnej wydaje się być związany z zaburzeniami gospodarki fosforanowej. Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z tenofowirem dizoproksylem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co potencjalnie może prowadzić do wtórnego zmniejszenia się gęstości mineralnej kości (BMD).⁴

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego tenofowiru dizoproksylu dostarczyła niejednoznacznych wyników w zależności od zastosowanego testu:⁵

• Wyniki dodatnie: test in vitro na chłoniaku mysim
• Wyniki niejednoznaczne: w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a
• Wyniki słabo dodatnie: w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Wyniki ujemne: analiza in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości tenofowiru dizoproksylu po podaniu doustnym przeprowadzono na szczurach i myszach. Zaobserwowano jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Biorąc pod uwagę warunki badania, uznano za mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć istotne znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania szkodliwego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały negatywnego wpływu tenofowiru dizoproksylu na:⁷

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Przebieg ciąży
• Parametry płodu

Jednak wykazano, że tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej, gdy był stosowany w dawkach toksycznych dla matki. Sugeruje to, że działanie toksyczne na rozwijające się organizmy może występować pośrednio, poprzez toksyczność matczyną.⁸

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzona ocena ryzyka środowiskowego wykazała, że substancja czynna tenofowir dizoproksyl i jej główne produkty przemiany charakteryzują się dużą trwałością w środowisku naturalnym, co stanowi potencjalne długoterminowe zagrożenie ekologiczne.⁹