Działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksylu (w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu) w dawce 245 mg jest stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Znajomość profilu bezpieczeństwa tego leku, w tym możliwych działań niepożądanych, jest kluczowa dla optymalizacji terapii i minimalizacji ryzyka dla pacjenta.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu różni się nieco w zależności od wskazania do stosowania leku oraz populacji pacjentów:

• U pacjentów z zakażeniem HIV-1 można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych u około jednej trzeciej osób leczonych tenofowirem dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zazwyczaj są to łagodne lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów przerywa leczenie ze względu na te zaburzenia.²
• U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B działania niepożądane występują u około jednej czwartej leczonych, najczęściej w postaci nudności (5,4%). U tych pacjentów istotnym problemem może być zaostrzenie zapalenia wątroby, zarówno podczas terapii, jak i po jej przerwaniu.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, u których profil bezpieczeństwa może być mniej korzystny. W badaniach tych pacjentów obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza u osób z wysokimi wartościami początkowego wyniku w skali Child-Pugh-Turcotte (CPT).⁴

Zaburzenia czynności nerek

Jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu są zaburzenia czynności nerek. U pacjentów odnotowano:⁵

• Rzadko: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego⁶
• Niezbyt często: zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), zwiększone stężenie kreatyniny⁷

Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwuje się ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny może pozostać zmniejszona mimo zaprzestania leczenia. Szczególnie narażeni są pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie przyjmujący leki nefrotoksyczne.⁸

Należy monitorować czynność nerek u wszystkich pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksylu.⁹

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Istotnym problemem u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu mogą być zaburzenia metaboliczne, w tym:¹⁰

• Hipofosfatemia – występuje bardzo często (≥ 1/10)
• Hipokaliemia – występuje niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Kwasica mleczanowa – występuje rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Szczególnie niebezpieczna może być kwasica mleczanowa, zwłaszcza u pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową.¹¹

U pacjentów zakażonych HIV-1 podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.¹²

Zaburzenia wątroby

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu wiąże się z ryzykiem następujących zaburzeń wątroby:¹³

• Często (≥ 1/100 do < 1/10): zwiększona aktywność aminotransferaz
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000): stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B istnieje ryzyko zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego przerwaniu. W badaniach pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu. ^{10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log₁₀ kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim.”>14}

Działania mięśniowo-szkieletowe

Wśród ważnych działań niepożądanych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu występują:¹⁵

• Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100): rabdomioliza, osłabienie mięśni
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000): rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań), miopatia

Rabdomioliza i osłabienie mięśni mogą wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki.¹⁶

U pacjentów zakażonych HIV, zwłaszcza przy zaawansowanej chorobie lub długotrwałym stosowaniu skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić martwica kości.¹⁷

Inne istotne działania niepożądane

Wśród innych klinicznie istotnych działań niepożądanych należy wymienić:¹⁸

1. Zaburzenia układu nerwowego:
   • Bardzo często (≥ 1/10): zawroty głowy
   • Często (≥ 1/100 do < 1/10): ból głowy
2. Zaburzenia żołądka i jelit:
   • Bardzo często (≥ 1/10): biegunka, wymioty, nudności
   • Często (≥ 1/100 do < 1/10): ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
   • Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100): zapalenie trzustki
3. Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:
   • Bardzo często (≥ 1/10): wysypka
   • Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000): obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może dojść do zespołu reaktywacji immunologicznej, manifestującego się reakcjami zapalnymi na niewywołujące wcześniej objawów patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby.¹⁹

Szczególne grupy pacjentów i związane z nimi ryzyko

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowirem dizoproksylu były generalnie zgodne z tymi obserwowanymi u dorosłych.²⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksylu były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. Podobnie u zakażonych HBV dzieci i młodzieży wskaźniki Z-score BMD były mniejsze u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu niż u otrzymujących placebo.<sup data-drug="Tenofovir Synoptis" data-section="Działania niepożądane" title="U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowir dizoproksylu, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. […] U zakażonej HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 21

W badaniach klinicznych u niektórych dzieci i młodzieży zaobserwowano problemy nerkowe wymagające przerwania leczenia. W badaniu GS-US-104-0352 u 8 z 89 (9,0%) pacjentów pediatrycznych przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek, a u 5 (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki.²²

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy jednak zachować szczególną ostrożność w tej grupie wiekowej ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się szczególnie ścisłe monitorowanie czynności nerek podczas leczenia tenofowirem dizoproksylu.²⁵

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu na podstawie doświadczeń z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością występowania.<sup data-drug="Tenofovir Synoptis" data-section="Działania niepożądane" title="Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. […] Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do 26

* To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylu.²⁷

Monitorowanie bezpieczeństwa i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki zakres możliwych działań niepożądanych istotne jest monitorowanie pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie:

• Czynności nerek – regularne badania parametrów nerkowych, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka²⁸
• Czynności wątroby – okresowe monitorowanie enzymów wątrobowych, zwłaszcza u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B²⁹
• Parametrów metabolicznych – stężenie fosforanów, potasu oraz ocena równowagi kwasowo-zasadowej³⁰
• Gęstości mineralnej kości – zwłaszcza u dzieci i młodzieży oraz pacjentów z czynnikami ryzyka³¹

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu konieczne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³²