Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu

Tenofovir dizoproksylu (w postaci tabletek powlekanych 245 mg) wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności i monitorowania pacjenta podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpieczeństwa, które należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.¹

Uwagi ogólne dotyczące zakażeń wirusowych

U pacjentów zakażonych HBV przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylu należy zawsze przeprowadzić badanie wykrywające przeciwciała HIV. Jest to niezbędne dla zapewnienia właściwego schematu terapeutycznego.²

W przypadku pacjentów zakażonych HIV-1 należy pamiętać, że mimo skutecznego działania supresyjnego terapii przeciwretrowirusowej, która znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, istnieje rezydualne ryzyko transmisji. Pacjenci powinni stosować środki ostrożności zgodnie z krajowymi wytycznymi.³

W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B należy poinformować ich, że tenofowir dizoproksylu nie zapobiega przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Konieczne jest zachowanie odpowiednich środków ostrożności.⁴

Ograniczenia leczenia skojarzonego

Należy przestrzegać następujących zasad dotyczących stosowania tenofowiru dizoproksylu w leczeniu skojarzonym:

• Nie podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir dizoproksylu lub alafenamid tenofowiru⁵
• Nie stosować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu⁶
• Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny⁷

Należy zwrócić szczególną uwagę na schematy leczenia zawierające trzy nukleozydy lub nukleotydy. Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem lub z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.⁸

Wpływ na nerki u pacjentów dorosłych

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. W praktyce klinicznej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano szereg zaburzeń związanych z nerkami, w tym: zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię oraz zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego).⁹

Monitorowanie czynności nerek

W celu zapewnienia bezpieczeństwa nerkowego podczas terapii tenofowirem dizoproksylu należy stosować następujący schemat monitorowania:

1. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia: obliczenie klirensu kreatyniny
2. Po rozpoczęciu leczenia: monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy)
   • po dwóch do czterech tygodniach leczenia
   • po trzech miesiącach leczenia
   • następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek
3. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie¹⁰

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

W przypadku wykrycia nieprawidłowości w parametrach nerkowych należy podjąć następujące działania:

• Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu
• Jeśli klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylu
• Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny¹¹

Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych

Podczas terapii tenofowirem dizoproksylu należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania:

• Produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym – należy unikać równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu razem z takimi lekami lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2)
• Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków nefrotoksycznych, należy co tydzień monitorować czynność nerek¹²
• Niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) – po rozpoczęciu stosowania NLPZ w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowir dizoproksylu podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek¹³
• Inhibitorów proteazy wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem – u pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksylu w skojarzeniu z takimi lekami zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest bardzo dokładne kontrolowanie czynności nerek¹⁴
• Produktów leczniczych wydalanych tą samą drogą nerkową – należy unikać jednoczesnego stosowania leków wydalanych za pośrednictwem tych samych białek nośnikowych (hOAT 1 i 3 lub MRP 4), np. cydofowiru. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy co tydzień monitorować czynność nerek¹⁵

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek było badane w bardzo ograniczonym stopniu. U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, tenofowir dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane
• Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i bardzo dokładnie obserwować czynność nerek¹⁶

Wpływ na kości u pacjentów dorosłych

Terapia tenofowirem dizoproksylu może powodować zmiany w obrębie kości, które mają istotne konsekwencje kliniczne:

• Może wystąpić osteomalacja, objawiająca się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości, która może przyczyniać się do złamań. Jest ona związana z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki¹⁷
• Tenofowir dizoproksylu może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W badaniach klinicznych u pacjentów z HIV zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa¹⁸
• W 144-tygodniowym badaniu klinicznym u pacjentów z HIV zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksylu. Do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco wyższe w tej grupie¹⁹

Należy podkreślić, że w badaniach nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka złamań ani zmian kości o istotnym znaczeniu klinicznym po 144 tygodniach terapii.²⁰

Największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy.²¹

U pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia, zwłaszcza biorąc pod uwagę ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamań.²²

W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.²³

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Leczenie tenofowirem dizoproksylu u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne długotrwałe działania toksyczne na nerki i kości. Nie ma pewności co do odwracalności działania nefrotoksycznego, dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.²⁴

Wpływ na nerki u dzieci i młodzieży

U zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat obserwowano działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki.²⁵

Monitorowanie czynności nerek u dzieci i młodzieży powinno obejmować:

• Ocenę klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy przed rozpoczęciem leczenia
• Monitorowanie tych parametrów w trakcie leczenia, według zaleceń dla pacjentów dorosłych²⁶

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek u dzieci i młodzieży:

• Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu²⁷
• W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylu²⁸
• Należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylu w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny²⁹

Należy pamiętać, że stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia.³⁰

Wpływ na kości u dzieci i młodzieży

Tenofowir dizoproksylu może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Wpływ tych zmian na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny.³¹

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i/lub nefrologiem.³²

Stosowanie u pacjentów z chorobą wątroby

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z chorobami wątroby wymaga szczególnej uwagi:³³

• Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone
• Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek³⁴
• Z tego względu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby należy bardzo dokładnie monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek³⁵

Zaostrzenie zapalenia wątroby

W trakcie stosowania tenofowiru dizoproksylu mogą wystąpić różne rodzaje zaostrzeń zapalenia wątroby:

Zaostrzenie związane z leczeniem: Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów.³⁶

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, zwiększeniu aktywności AlAT na ogół nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być jednak bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest bardzo dokładne kontrolowanie ich podczas leczenia.³⁷

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: Zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia te są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków samoistnie ustępują.³⁸

Należy jednak pamiętać, że zgłaszano również przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Dlatego po przerwaniu leczenia zapalenia wątroby typu B należy regularnie monitorować czynność wątroby zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy.³⁹

W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.⁴⁰

Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami prowadzące do zgonu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.⁴¹

Jednoczesne zakażenia wirusowe

W przypadku pacjentów z wieloma zakażeniami wirusowymi należy pamiętać o następujących kwestiach:

• Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D⁴²
• U pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, tenofowir dizoproksylu należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju oporności HIV⁴³
• U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem⁴⁴
• Jeśli u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV objawy choroby wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem⁴⁵

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi przeciwko HCV

Jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu z określonymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C wymaga szczególnej ostrożności:

• Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksylu i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat)⁴⁶
• Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania tych leków i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne nie zostało ustalone⁴⁷
• Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem tych schematów leczenia, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek⁴⁸
• Pacjentów przyjmujących takie skojarzenia leków należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylu⁴⁹

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV

Zmiany parametrów metabolicznych

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić następujące zmiany metaboliczne:

• Zwiększenie masy ciała
• Wzrost stężenia lipidów we krwi
• Wzrost stężenia glukozy we krwi⁵⁰

Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.⁵¹

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.⁵²

Zaburzenia czynności mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest szczególnie widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.⁵³

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne zgłaszane działania niepożądane to:

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy)⁵⁴

Rzadko zgłaszano, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały.⁵⁵

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.⁵⁶

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.⁵⁷

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Może to powodować wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.⁵⁸

Typowe przykłady takich reakcji to:

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii⁵⁹

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia.⁶⁰

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁶¹

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała).⁶²

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu.⁶³

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów.⁶⁴

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Tenofovir Synoptis zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁵

Produkt Tenofovir Synoptis zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁶⁶