Właściwości farmakodynamiczne
Abacavir Accord 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne abakawiru

Abakawir należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), oznaczonej kodem ATC: J05AF06. Jest to silny, selektywny inhibitor wirusa ludzkiego niedoboru odporności typu 1 i 2 (HIV-1 i HIV-2), który poprzez swoje właściwości farmakodynamiczne odgrywa istotną rolę w terapii antyretrowirusowej.¹

Mechanizm działania

Działanie abakawiru opiera się na jego metabolizmie wewnątrzkomórkowym do aktywnej postaci trójfosforanu 5′ karbowiru (TP). Badania in vitro wykazały, że mechanizm działania na wirusa HIV polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV, czego następstwem jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa.²

Szczególnie istotne jest to, że przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek stosowano w skojarzeniu z innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), takimi jak dydanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir lub zydowudyna. Brak antagonizmu zaobserwowano również podczas stosowania abakawiru z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiną, lub inhibitorem proteazy (PI) – amprenawirem.³

Oporność na abakawir

Oporność in vitro

W badaniach in vitro wyizolowano oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1, które charakteryzowały się specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodonu odwrotnej transkryptazy (RT). Zidentyfikowano mutacje w kodonach M184V, K65R, L74V i Y115F. Istotną cechą oporności na abakawir jest to, że rozwija się ona stosunkowo powoli in vitro, wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia wartości EC₅₀ w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa.⁴

Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni)

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, analiza szczepów wyizolowanych od większości pacjentów wykazała:

• brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%),
• wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%).

Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Ważną obserwacją było to, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).⁵

Uwagi do tabeli:

1. Lamiwudyna + Zydowudyna jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny.
2. Dane obejmują 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne.
3. TAM (mutacje analogów tymidyny) – liczba pacjentów z ≥1 mutacją analogów tymidyny. TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowy analog zydowudynę (22/86, 26%).

Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni)

U pacjentów leczonych wcześniej z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydowe wykazano znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir. Metaanaliza pięciu badań klinicznych, w których abakawir dodano w celu zintensyfikowania leczenia, wykazała, że spośród 166 pacjentów:

• u 123 (74%) występowała mutacja M184V/I
• u 50 (30%) – mutacja T215Y/F
• u 45 (27%) – mutacja M41L
• u 30 (18%) – mutacja K70R
• u 25 (15%) – mutacja D67N

Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (≤3%).⁶

Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu (dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych) wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI było związane ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p≤0,012). Dodatkowo, wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.⁷

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa

Do wystąpienia oporności fenotypowej na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir lub M184V z mnogimi TAM (mutacjami analogów tymidyny). Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona – zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1.⁸

Występowanie specyficznych kombinacji mutacji może mieć znaczący wpływ na oporność krzyżową:

• M184V razem z K65R – zwiększa krzyżową oporność na abakawir, tenofowir, didanozynę i lamiwudynę
• M184V razem z L74V – zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę
• M184V razem z Y115F – zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę

Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualne algorytmy oporności.⁹

Istotna jest również obserwacja, że krzyżowa oporność na abakawir i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Korzyści ze stosowania abakawiru udowodniono głównie w badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo, przy zastosowaniu schematu dawkowania abakawiru 300 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z zydowudyną i lamiwudyną.¹¹

Dawkowanie dwa razy na dobę (300 mg)

Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo

U dorosłych pacjentów abakawir w leczeniu skojarzonym z lamiwudyną i zydowudyną powodował, że odsetek pacjentów z nieoznaczalnym poziomem wirusa (<400 kopii/ml) z odpowiadającym mu wzrostem poziomu komórek CD4 wynosił około 70% (analiza wszystkich pacjentów włączonych do badania przeprowadzona w 48. tygodniu).<sup data-drug="Abacavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dorosłych pacjentów abakawir w leczeniu skojarzonym z lamiwudyną i zydowudyną powodował, że odsetek pacjentów z nieoznaczalnym poziomem wirusa (12

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u dorosłych pacjentów porównano działanie skojarzenia abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny ze skojarzeniem indynawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na dużą liczbę pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie (42% w ramieniu randomizowanym przed 48. tygodniem), nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności porównywanych zestawów leków w 48. tygodniu leczenia. Zaobserwowano jednak podobne działanie przeciwwirusowe w obu grupach, wyrażone odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym poziomem wirusa:

• w analizie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT): 47% do 49%
• w analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT): 86% do 94%

Lepsze wyniki uzyskano stosując skojarzenia lekowe z indynawirem, szczególnie w podgrupie pacjentów z wysoką wiremią przed rozpoczęciem leczenia (wartość początkowa wiremii >100 000 kopii/ml, analiza ITT, 46% do 55%; analiza AT, 84% do 93% odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).^{100 000 kopii/ml, analiza ITT, 46% do 55%; analiza AT, 84% do 93% odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).”>13}

W wieloośrodkowym kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (CNA30024), 654 dorosłych pacjentów zakażonych HIV nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo zostało zrandomizowanych do jednej z dwóch grup:

• abakawir 300 mg dwa razy na dobę + lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + efawirenz 600 mg raz na dobę
• zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę + lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + efawirenz 600 mg raz na dobę

Badanie trwało co najmniej 48 tygodni. W analizie populacji pacjentów, którzy otrzymali leki (ITT), 70% pacjentów w grupie abakawiru w porównaniu do 69% pacjentów z grupy zydowudyny uzyskało wirusologiczną odpowiedź w postaci spadku HIV-1 RNA w surowicy do 50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: 0,8%; 95% CI – 6,3%; 7,9%). W analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT), różnice pomiędzy leczonymi grupami były bardziej znaczące: 88% pacjentów w grupie abakawiru w porównaniu do 95% pacjentów z grupy zydowudyny (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: -6,8%; 95% CI – 11,8%; -1,7%). Obie analizy pozostają jednak zgodne z wnioskiem o nie mniejszej skuteczności abakawiru w porównaniu z zydowudyną w badanych grupach.¹⁴

W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ACT5095, przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nieleczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia:

• zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV)
• ZDV/3TC/EFV
• ZDV/3TC/ABC

Po 32 tygodniach wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > 100 000 kopii/ml). U 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy odnotowano niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48. tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds. monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym.

Badanie kontynuowano w formie zaślepionej z pozostałymi grupami. Po 144 tygodniach u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV terapię oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.<sup data-drug="Abacavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nieleczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii ( od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48. tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV 15

Dawkowanie w schemacie raz na dobę (600 mg)

Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo

Skuteczność dawkowania abakawiru raz na dobę potwierdzono w 48-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym (CNA30021) z udziałem 770 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, nieleczonych przeciwretrowirusowo. Byli to głównie bezobjawowi pacjenci zakażeni wirusem HIV (stopień A według Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom, CDC). Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej abakawir 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w połączeniu z efawirenzem i lamiwudyną podawaną raz na dobę.

W obu schematach leczenia stwierdzono podobną skuteczność kliniczną (punkt oceny dla różnicy skuteczności -1,7; 95% CI -8,4; 4,9). Wyniki te pozwalają wnioskować z 95% pewnością, że rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa niż 8,4% przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe do wyciągnięcia ogólnego wniosku, że abakawir stosowany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność niż abakawir stosowany dwa razy na dobę.¹⁶

W obu schematach dawkowania odnotowano niską częstość niepowodzeń wirusologicznych (poziom wiremii >50 kopii/ml) – 10% w grupie raz na dobę i 8% w grupie dwa razy na dobę. W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja do zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania w schemacie raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Ze względu na małą liczbę danych z tego badania nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Dane z długofalowych badań abakawiru stosowanego raz na dobę (powyżej 48 tygodni) są obecnie ograniczone.^{50 kopii/ml) w obydwu grupach leczenia raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja do zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania w schemacie raz na dobę wobec dawkowania abakawiru w schemacie dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych pochodzących z tego badania. Liczba danych z długofalowych badań abakawiru ze stosowaniem dawki raz na dobę (powyżej 48 tygodni) jest obecnie ograniczona.”>17}

Dorośli leczeni przeciwretrowirusowo

W badaniu CAL 30001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo z niepowodzeniem wirusologicznym zrandomizowano do dwóch grup:

• tabletka złożona z abakawiru i lamiwudyny (FDC) raz na dobę
• abakawir 300 mg dwa razy na dobę oraz lamiwudyna 300 mg raz na dobę

Oba schematy stosowano w połączeniu z tenofowirem i PI lub NNRT przez 48 tygodni. Wyniki wskazały, że w grupie otrzymującej FDC skuteczność nie była mniejsza niż w grupie otrzymującej abakawir stosowany dwa razy na dobę, opierając się na podobnej redukcji RNA HIV mierzonej jako średnie pole pod krzywą minus wyjściowe (AAUCMB, -1,65 log10 kopii/ml versus -1,83 log10 kopii/ml; 95% CI -0,13, 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml (50% versus 47%) i <400 kopii/ml (54% versus 57%) był także podobny w obu grupach (populacja ITT). Jednak ze względu na umiarkowane doświadczenia u włączonych do badania pacjentów oraz różne początkowe miana wirusa w grupach, wyniki badania należy interpretować z dużą ostrożnością.<sup data-drug="Abacavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CAL 30001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo z niepowodzeniem wirusologicznym zostało zrandomizowanych i otrzymało leczenie albo tabletką złożoną z abakawiru i lamiwudyny (FDC) raz na dobę albo abakawirem 300 mg dwa razy na dobę oraz lamiwudyną 300 mg raz na dobę, w obydwu schematach leczenia w połączeniu z tenofowirem i PI lub NNRT przez 48 tygodni. Wyniki wskazują, że w grupie otrzymującej FDC skuteczność nie była mniejsza, niż w grupie otrzymującej abakawir stosowany dwa razy na dobę, opierając się na podobnej redukcji RNA HIV mierzonej jako średnie pole pod krzywą minus wyjściowe (odpowiednio: AAUCMB, -1,65 log10 kopii/ml versus -1,83 log10 kopii/ml; 95% CI -0,13, 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml (50% versus 47%) i 18

W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z uzyskaną supresją wirusa w wyniku początkowego zastosowania schematu leczenia abakawir 300 mg plus lamiwudyna 150 mg (oba podawane dwa razy na dobę) i PI lub NNRTI, zostało zrandomizowanych do:

• grupy kontynuującej dotychczasowe leczenie
• grupy przechodzącej na leczenie abakawirem i lamiwudyną (FDC) plus PI lub NNRTI

Badanie trwało 48 tygodni. Wyniki wskazują, że skuteczność w grupie stosującej preparat abakawir plus lamiwudyna (FDC) była podobna (nie mniej skuteczna) w porównaniu do grupy abakawir plus lamiwudyna, mierząc odsetek pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI -2,7; 13,5).<sup data-drug="Abacavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z uzyskaną supresją wirusa w wyniku początkowego zastosowania schematu leczenia abakawir 300 mg plus lamiwudyna 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę i PI lub NNRTI zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej to leczenie lub przechodzili na leczenie abakawir i lamiwudyna (FDC) plus PI lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki wskazują, że leczenie w grupie związanej ze stosowaniem produktu abakawir plus lamiwudyna (FDC) było związane z podobną odpowiedzią wirusologiczną (nie mniej skuteczną), w porównaniu do grupy abakawir plus lamiwudyna, bazując na odsetku pacjentów z RNA HIV -1 19

Informacje dodatkowe

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abakawiru w różnych wielolekowych schematach leczenia nie zostały jeszcze w pełni ocenione, szczególnie w połączeniach z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.²⁰

Ważną właściwością farmakodynamiczną abakawiru jest zdolność przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Wykazano, że abakawir zmniejsza w nim poziom RNA HIV-1. Nie ma to jednak wpływu na stan neuropsychiczny pacjentów z zespołem otępiennym w przebiegu AIDS.²¹

Badania u dzieci i młodzieży

W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu ARROW (COL 105677) porównano schematy dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną: raz na dobę i dwa razy na dobę. Badaniem objęto 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat, stosując dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (2006).²²

Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w wieku poniżej jednego roku życia.²³

Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu do grupy stosującej te leki dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%. Równoważność stwierdzono zarówno dla pierwszorzędowego punktu końcowego (<80 kopii/ml w tygodniu 48.), jak i dla drugorzędowego punktu końcowego (w tygodniu 96.) oraz dla pozostałych badanych mian progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml).<sup data-drug="Abacavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności – 12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48., jak i w tygodniu 96. (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych mian progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, 24

Analiza podgrup nie wykazała istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji na skuteczność schematu dawkowania raz na dobę w porównaniu do schematu dwa razy na dobę. Niezależnie od metody analizy danych, wyniki potwierdziły równoważność obu schematów dawkowania.²⁵

W innym badaniu porównującym niezaślepione leczenie skojarzone z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) – z nelfinawirem lub bez nelfinawiru (w sposób zaślepiony) – u dzieci, u większego odsetka pacjentów leczonych abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną (71%) lub abakawirem w skojarzeniu z zydowudyną (60%) obserwowano miano HIV-1 RNA ≤400 kopii/ml w 48. tygodniu, w porównaniu do leczonych lamiwudyną w skojarzeniu z zydowudyną (47%) [p=0,09, analiza ITT]. Podobnie, u większego odsetka dzieci leczonych schematami zawierającymi abakawir obserwowano miano HIV-1 RNA ≤50 kopii/ml w 48. tygodniu (odpowiednio 53%, 42% i 28%, p=0,07).²⁶

W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania abakawiru z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego z dwóch dawek na dobę na jedną dawkę dobową. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednego miano HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w 48. tygodniu. U żadnego z tych pacjentów nie zaobserwowano działań niepożądanych.²⁷