Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abakawiru

Abakawir został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, obejmującym ocenę potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej przed rozpoczęciem badań klinicznych i stosowaniem u ludzi.¹

Potencjał mutagenny abakawiru

W ramach oceny potencjału mutagennego przeprowadzono szereg testów in vitro oraz in vivo. Abakawir nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych, natomiast wykazywał aktywność w innych testach genotoksyczności. Stwierdzono jego aktywność in vitro w testach aberracji chromosomowych w limfocytach ludzkich oraz w testach na komórkach chłoniaka myszy. Ponadto wykazano aktywność abakawiru in vivo w testach mikrojądrowych.²

Obserwowane efekty genotoksyczne są zbieżne z działaniem stwierdzanym dla innych analogów nukleozydów. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że abakawir posiada słabe właściwości powodowania uszkodzeń chromosomów, przy czym efekty te obserwowano jedynie przy zastosowaniu wysokich stężeń substancji czynnej, zarówno w testach in vitro, jak i in vivo.³

Potencjał rakotwórczy abakawiru

W celu określenia potencjału rakotwórczego przeprowadzono długoterminowe badania na myszach i szczurach, którym podawano abakawir drogą doustną. Badania te wykazały zwiększenie częstości występowania zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych nowotworów.⁴

Obserwowano występowanie następujących nowotworów złośliwych:

• W gruczołach napletka u samców obu gatunków (myszy i szczury) – nowotwory te rozwijały się po podaniu dawek abakawiru⁵
• W gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków – co wskazuje na potencjalny wpływ abakawiru na narządy płciowe⁶
• W gruczole tarczowym u samców szczurów – co może sugerować wpływ na gospodarkę hormonalną⁷
• U samic szczurów stwierdzono nowotwory w:
  • wątrobie
  • pęcherzu moczowym
  • węzłach chłonnych
  • tkance podskórnej⁸

Większość nowotworów pojawiała się po podaniu najwyższych dawek abakawiru: 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątek stanowiły nowotwory napletka u myszy, które występowały już po zastosowaniu niższej dawki 110 mg/kg mc. na dobę.⁹

Istotnym aspektem oceny jest fakt, że ogólnoustrojowe narażenie na lek u myszy i szczurów, które nie wywoływało działań rakotwórczych, było od 3 do 7 razy większe niż narażenie występujące u ludzi podczas standardowego leczenia abakawirem.¹⁰

Choć ryzyko wywołania działania rakotwórczego abakawiru u ludzi nie zostało jednoznacznie określone, dostępne dane przedkliniczne sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne ze stosowania tego leku przeważają nad teoretycznym ryzykiem działania rakotwórczego u pacjentów.¹¹

Toksyczność narządowa abakawiru

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby. Hepatomegalia była jednym z głównych obserwowanych efektów toksycznych, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało w pełni wyjaśnione.¹²

Istotne jest, że badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na hepatotoksyczność abakawiru u ludzi. Ponadto nie zaobserwowano u pacjentów zjawiska autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie, co stanowi dodatkowe potwierdzenie relatywnie niskiego potencjału hepatotoksycznego tej substancji u ludzi.¹³

W badaniach długoterminowych (2-letnie podawanie) u myszy i szczurów zaobserwowano łagodne zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym. Narażenie ogólnoustrojowe na lek w tych badaniach było znacząco wyższe (od 7 do 24 razy) niż narażenie występujące u ludzi podczas standardowej terapii. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.¹⁴

Wpływ abakawiru na rozrodczość i rozwój płodu

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjalny wpływ abakawiru na rozrodczość oraz rozwój zarodków i płodów. W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość obserwowano działania toksyczne na rozwój zarodków i płodów u szczurów, natomiast nie stwierdzono takich efektów u królików.¹⁵

Do objawów toksyczności embrionalno-płodowej obserwowanych u szczurów należały:

• Zmniejszenie masy płodów – wskazujące na zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego
• Obrzęk płodów – sugerujący zaburzenia w rozwoju układu krążenia lub funkcji nerek
• Zwiększenie częstości występowania zmian budowy lub wad rozwojowych układu kostnego – świadczące o potencjalnym wpływie na rozwój szkieletu
• Wczesne wewnątrzmaciczne zgony płodów
• Martwe płody¹⁶

Ze względu na obserwowane działania toksyczne abakawiru na zarodki i płody, nie można jednoznacznie określić potencjalnego działania teratogennego tej substancji czynnej.¹⁷

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ abakawiru na płodność szczurów. Wyniki tych badań wykazały brak negatywnego wpływu substancji na płodność zarówno samców, jak i samic, co sugeruje, że abakawir nie zaburza funkcji rozrodczych.¹⁸