Właściwości farmakokinetyczne leku Abacavir Accord

Abakawir wykazuje szczególne cechy farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność kliniczną oraz mają wpływ na schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku Abacavir Accord na podstawie badań klinicznych oraz danych laboratoryjnych.¹

Wchłanianie

Abakawir charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność leku u dorosłych po podaniu doustnym wynosi około 83%. Maksymalne stężenie abakawiru w surowicy (Cmax) osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax) od podania leku w postaci tabletek, natomiast w przypadku podania roztworu doustnego czas ten skraca się do około 1 godziny.²

W zakresie dawek terapeutycznych, po podaniu 300 mg abakawiru, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym charakteryzują się następującymi wartościami średnimi (CV):

• Cmax wynosi około 3,00 µg/ml (30%)
• Cmin wynosi około 0,01 µg/ml (99%)
• AUC po podaniu leku co 12 godzin wynosi 6,02 µg·h/ml (29%), co odpowiada dobowemu AUC około 12,0 µg·h/ml

Należy zwrócić uwagę, że wartość Cmax dla roztworu doustnego jest nieco większa niż dla tabletek.³

Po podaniu abakawiru w jednorazowej dawce 600 mg w postaci tabletek, średnie (CV) Cmax wynosi około 4,26 µg/ml (28%), a średnie (CV) AUC∞ wynosi 11,95 µg·h/ml (21%).⁴

Wpływ posiłków na farmakokinetykę abakawiru polega na przedłużeniu wchłaniania i obniżeniu Cmax, jednakże nie wpływa to na całkowite stężenie leku w osoczu (AUC). Z tego powodu produkt Abacavir Accord może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.⁵

Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie powinno zaburzać działania klinicznego. Wniosek ten opiera się na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych, przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.⁶

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym abakawiru, pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg, co świadczy o swobodnym przenikaniu leku do tkanek organizmu.⁷

Badania przeprowadzone u pacjentów zakażonych wirusem HIV potwierdziły dobre przenikanie abakawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w zakresie od 30 do 44%. Obserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie wyższe niż IC50 abakawiru, które wynosi 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir podawany jest w dawce 600 mg dwa razy na dobę.⁸

Badania in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza ludzkiego (około 49%). Ta cecha wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, polegających na wypieraniu z połączeń białkowych.⁹

Metabolizm

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a tylko około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm abakawiru u ludzi odbywa się głównie z udziałem dwóch szlaków enzymatycznych:

• dehydrogenazy alkoholowej
• mechanizmu glukuronidacji

W wyniku tych procesów powstają: kwas 5′-karboksylowy i 5′-glukuronid, które stanowią około 66% podanej dawki. Metabolity te są następnie wydalane z moczem.¹⁰

Eliminacja

Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku.¹¹

Eliminacja abakawiru zachodzi poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, natomiast pozostała część jest wydalana z kałem.¹²

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

Badanie przeprowadzone u 20 pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących abakawir w dawce 300 mg dwa razy na dobę (z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą przed 24-godzinnym okresem pobierania próbek), wykazało, że wewnątrzkomórkowy średni geometryczny końcowy okres półtrwania karbowiru-TP w stanie stacjonarnym wyniósł 20,6 godziny. Ta wartość jest znacząco dłuższa w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu, która wynosi 2,6 godziny.¹³

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV wykazano, że wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę w porównaniu do schematu 300 mg dwa razy na dobę:

• AUC24,ss zwiększone o 32%
• Cmax24,ss zwiększone o 99%
• Ctrough zwiększone o 18%

Te wyniki wskazują, że dla abakawiru podawanego w dawce 600 mg raz na dobę należy spodziewać się podobnej wewnątrzkomórkowej kinetyki jak przy podawaniu w schemacie 300 mg dwa razy na dobę. Dane te uzasadniają stosowanie abakawiru w dawce 600 mg na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.¹⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo abakawiru podawanego raz na dobę zostało wykazane w podstawowym badaniu klinicznym CNA30021.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg, mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml.¹⁶

Analiza wyników wykazała, że u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby następuje:

• zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70]
• zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]

Ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów, nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Nie zaleca się stosowania abakawiru u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Abakawir jest głównie metabolizowany przez wątrobę, a tylko około 2% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. U pacjentów w końcowym stadium choroby nerek właściwości farmakokinetyczne abakawiru są podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dlatego nie jest konieczne zmniejszenie dawki abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, należy unikać stosowania produktu Abacavir Accord u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek.²⁰

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne przeprowadzone u dzieci wykazały, że abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany zarówno po podaniu w postaci roztworu doustnego, jak i tabletek. Ekspozycja na abakawir w osoczu jest jednakowa dla obu postaci leku, przy zastosowaniu takich samych dawek.²¹

U dzieci otrzymujących abakawir w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na abakawir w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. Natomiast u dzieci otrzymujących abakawir w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono większą ekspozycję na abakawir w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg masy ciała.²²

Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, aby zalecać stosowanie produktu Abacavir Accord u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Dostępne ograniczone dane wskazują, że dawka 2 mg/kg masy ciała w postaci roztworu doustnego podana noworodkom poniżej 30. dnia życia zapewnia podobne lub większe AUC, jak dawka 8 mg/kg masy ciała w postaci roztworu doustnego podawana starszym dzieciom.²³

Dane farmakokinetyczne dla dzieci uzyskano z trzech badań: PENTA 13, PENTA 15 i podbadania ARROW PK.²⁴

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) abakawiru znajdującego się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę, wyniosła 15,9 (8,86; 28,5) µg·h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 12,7 (6,52; 24,6) µg·h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych abakawiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.²⁶