Właściwości farmakokinetyczne leku Vastan (symwastatyna)

Symwastatyna, substancja czynna leku Vastan, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega przekształceniom metabolicznym umożliwiającym pełnienie funkcji inhibitora reduktazy HMG-CoA. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Postać chemiczna i aktywacja metaboliczna

Symwastatyna podawana jest w postaci nieaktywnego laktonu, który w organizmie ulega hydrolizie do odpowiedniej formy beta-hydroksykwasu, będącego właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces ten zachodzi przede wszystkim w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim hydroliza przebiega znacznie wolniej.²

Wchłanianie

Symwastatyna po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, jednak znaczna jej część ulega wychwytowi w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia. Ten hepatyczny wychwyt uzależniony jest od przepływu krwi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku.³

Po doustnym podaniu symwastatyny absorpcja beta-hydroksykwasu do krążenia systemowego jest ograniczona i wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Stężenie maksymalne aktywnego inhibitora w osoczu osiągane jest w czasie 1-2 godzin po zażyciu leku. Istotny jest fakt, że przyjmowanie symwastatyny wraz z posiłkiem nie wpływa na jej wchłanianie.⁴

Analiza farmakokinetyki symwastatyny po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym wskazuje, że lek nie ulega kumulacji w organizmie przy powtarzanym stosowaniu.⁵

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity, charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym ponad 95%. Ma to istotne znaczenie dla dostępności leku w formie wolnej, mogącej oddziaływać na tkanki docelowe. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Metabolizm

Symwastatyna podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). W osoczu ludzkim oprócz głównego metabolitu, którym jest beta-hydroksykwas, występują również cztery inne aktywne metabolity.⁷

Transport symwastatyny do komórek wątrobowych odbywa się przy udziale specyficznego białka transportującego OATP1B1. Dodatkowo symwastatyna jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein).⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioizotopowo symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, natomiast znacząca część (60%) jest eliminowana z kałem. Ilość leku wykrywana w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydalanym z żółcią, jak i frakcji niewchłoniętej symwastatyny.⁹

W przypadku dożylnego podania metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka część (0,3%) dawki podanej dożylnie jest wydalana z moczem w formie inhibitorów.¹⁰

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę

Istotnym czynnikiem wpływającym na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny jest polimorfizm genu SLCO1B1 kodującego białko transportujące OATP1B1. Osoby posiadające allel c.521T>C tego genu charakteryzują się zmniejszoną aktywnością transportera OATP1B1, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji systemowej na kwas symwastatyny.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1.”>11}

Ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, u nosicieli allelu C wykazuje znaczące różnice w porównaniu z osobami o genotypie TT (najbardziej powszechnym):

• U heterozygot (genotyp CT) – średnia ekspozycja wynosi 120% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT
• U homozygot (genotyp CC) – średnia ekspozycja wynosi 221% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT

W populacji europejskiej allel C występuje z częstością około 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genetycznym istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dotyczą wyłącznie pacjentów dorosłych. Brak jest danych na temat farmakokinetyki symwastatyny u dzieci i młodzieży, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu tego leku w tej grupie wiekowej.¹³