Właściwości farmakodynamiczne
Vastan 20 mg

Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01), które hamują kluczowy enzym w szlaku syntezy cholesterolu. Po podaniu doustnym, symwastatyna występująca w postaci nieaktywnego laktonu ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i ograniczający etap w procesie biosyntezy cholesterolu.¹

Wpływ na profil lipidowy

Symwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, powodując przede wszystkim zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Działanie symwastatyny prowadzące do redukcji LDL-C wynika zarówno z obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co skutkuje zmniejszeniem produkcji oraz zwiększonym katabolizmem LDL-C.²

Dodatkowo, w wyniku leczenia symwastatyną obserwuje się znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Lek powoduje również umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te wielokierunkowe działania prowadzą do korzystnych zmian wskaźników aterogenności – obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów z dużym ryzykiem lub istniejącą chorobą wieńcową

W badaniu HPS (Heart Protection Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. Badanie prowadzono przez średnio 5 lat, przy czym 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo istotnie zmniejszało:

• Ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%; p=0,0003)
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%)
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)
• Konieczność wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)
• Rewaskularyzacje naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Ryzyko wystąpienia udaru mózgu o 25% (p<0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Szczególnie istotne wyniki odnotowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, przeprowadzenia amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Co ważne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach, niezależnie od płci, wieku, obecności nadciśnienia tętniczego czy wyjściowego stężenia LDL-C.<sup data-drug="Vastan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. […] Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 5

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego między 212 a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). To wieloośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmowało pacjentów z dławicą piersiową lub przebytym zawałem mięśnia sercowego. Pacjentom podawano symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n=2 221) albo placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.⁶

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu CHD wraz z potwierdzonym zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Znacząco obniżyła o 28% ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)

Co istotne, nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń między grupą otrzymującą symwastatynę a placebo.⁷

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 roku. MVE zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁸

Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami: 25,7% w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 20 mg (n=1 553) w porównaniu z 24,5% w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 80 mg (n=1 477); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema leczonymi grupami wyniosła 0,35±0,01 mmol/l. W kwestii bezpieczeństwa odnotowano istotną różnicę w częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość wynosiła około 0,1%.⁹

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały, że średnie zmniejszenie stężenia LDL-C wynosi:

• 30% przy dawce 10 mg na dobę
• 38% przy dawce 20 mg na dobę
• 41% przy dawce 40 mg na dobę
• 47% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniach pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, obserwowano:

• Redukcję stężenia triglicerydów (mediana) odpowiednio o 28% i 33% (placebo: 2%)
• Wzrost stężenia HDL-C (średnio) odpowiednio o 13% i 16% (placebo: 3%)

Powyższe wyniki potwierdzają zależność efektu hipolipemizującego symwastatyny od stosowanej dawki.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność symwastatyny u 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewczynek, u których od pierwszej miesiączki upłynął co najmniej rok) w wieku 10-17 lat (średnia: 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH).¹¹

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C wynoszącą od 160 do 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego z rodziców przekraczające 189 mg/dl. Protokół badania przewidywał podawanie symwastatyny raz na dobę, wieczorem, ze stopniowym zwiększaniem dawki:

• 10 mg w czasie pierwszych 8 tygodni badania
• 20 mg w trakcie kolejnych 8 tygodni
• 40 mg w okresie późniejszym

W trwającym 24 tygodnie przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.¹²

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna w sposób istotny zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie leczonej symwastatyną w dawce 40 mg oraz 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie przyjmującej placebo.¹³

Po 24 tygodniach leczenia dawką zwiększaną stopniowo z 10 mg do 40 mg na dobę, symwastatyna spowodowała:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1%)
• Redukcję stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Obniżenie mediany stężeń TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści kliniczne z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heFH pozostają nieznane. Nie przeprowadzono także badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 40 mg na dobę w tej grupie wiekowej. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁴