Specjalne ostrzeżenia dotyczące miopatii i rabdomiolizy

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających ponad 10-krotnie górną granicę normy. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów z tego powodu. Wysokie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii¹.

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. Dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania miopatii wynosi około 0,03% przy dawce 20 mg na dobę, 0,08% przy dawce 40 mg na dobę oraz 0,61% przy dawce 80 mg na dobę. W przypadku pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wzrasta do około 1,0% w porównaniu z 0,02% przy dawce 20 mg na dobę².

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Pacjenci posiadający allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, są narażeni na zwiększone ryzyko miopatii. U homozygotycznych nosicieli allelu C (CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, u heterozygotycznych nosicieli (CT) wynosi 1,5%, podczas gdy u pacjentów z genotypem TT ryzyko wynosi 0,3%^{Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej}

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników⁴.

Środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub przy zwiększaniu jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w przypadku niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia⁵.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (≥ 65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu⁶

Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną⁷.

Środki ostrożności podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólów mięśni, osłabienia lub kurczów u pacjenta otrzymującego statyny, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, należy przerwać podawanie symwastatyny⁸.

Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć odstawienie symwastatyny. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić⁹.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami¹⁰.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego¹¹.

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:

• leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol)
• antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)
• inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
• leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (boceprewir, telaprewir)
• nefazodon
• produkty lecznicze zawierające kobicystat
• gemfibrozyl
• cyklosporyna
• danazol¹²

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z powyższymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny, a także w przypadku jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami¹³.

Zalecenia dotyczące stosowania leku z innymi lekami

• Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego¹⁴.
• Nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)¹⁵.
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię¹⁶.
• Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem¹⁷.
• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem¹⁸.

Kwas fusydowy i symwastatyna

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym¹⁹.

Inhibitory transportera pompy lekowej (BCRP)

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru lub grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Vastan nie powinna przekraczać 20 mg na dobę²⁰.

Niacyna (kwas nikotynowy) i pochodne

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g/dobę). Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów miopatii²².

Acypimoks, podobny pod względem budowy do kwasu nikotynowego, może wiązać się z podobnym ryzykiem działania toksycznego na mięśnie²³.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia²⁴.

Zalecenia dotyczące badań funkcji wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁵.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, produkt leczniczy należy odstawić²⁶.

Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię²⁷.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Vastan wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie²⁸.

Produkt leczniczy Vastan należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu²⁹.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami³⁰.

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną³².

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Vastan. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny³³.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo³⁴.

Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt³⁵.

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni, a długotrwały wpływ produktu leczniczego na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany³⁷.

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

Należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę³⁸.

Informacje o substancjach pomocniczych

Vastan zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁹.