Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamisil

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa terbinafiny (substancji czynnej produktu Lamisil) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz wpływu na reprodukcję, które stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W długoterminowych badaniach trwających do jednego roku, przeprowadzonych na szczurach i psach, nie zaobserwowano istotnych objawów toksyczności po doustnym podaniu terbinafiny w dawkach do około 100 mg/kg masy ciała na dobę. W wyniku tych badań zidentyfikowano wątrobę i nerki jako potencjalne narządy docelowe dla toksycznego działania leku, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek.²

W innym istotnym 32-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonym na małpach, stwierdzono nieprawidłowości w załamywaniu światła w siatkówce po podaniu większych dawek. Poziom dawek nietoksycznych w tym badaniu określono na 50 mg/kg masy ciała na dobę. Obserwowane nieprawidłowości były związane z obecnością metabolitu terbinafiny w tkance oka i co istotne – ustępowały po przerwaniu podawania leku. Należy podkreślić, że zmiany te nie wiązały się z jakimikolwiek nieprawidłowościami histologicznymi.³

Badania genotoksyczności

Standardowy zestaw testów do oceny potencjału genotoksycznego terbinafiny, przeprowadzony zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego badanej substancji. Wyniki te wskazują na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania terbinafiny.⁴

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach nie wykazało żadnych zmian nowotworowych ani innych zmian patologicznych, które można byłoby powiązać z doustnym podawaniem terbinafiny w dobowych dawkach do 130 mg/kg masy ciała na dobę (u samców) i do 156 mg/kg masy ciała na dobę (u samic).⁵

Natomiast w analogicznym dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby u samców otrzymujących największą badaną dawkę 69 mg/kg masy ciała na dobę. Szczegółowa analiza wykazała, że zmiany te mogą być związane z proliferacją peroksysomów i są swoiste gatunkowo, ponieważ nie zaobserwowano ich w badaniach rakotwórczości na myszach ani w innych badaniach przeprowadzonych na myszach, psach i małpach.⁶

Badania reprodukcji i płodności

W kompleksowym badaniu płodności i reprodukcji szczury otrzymywały terbinafinę doustnie w dawkach 10, 50 lub 250 mg/kg masy ciała na dobę. Podawanie leku rozpoczęto 9 tygodni przed parzeniem w przypadku samców i 2 tygodnie przed parzeniem w przypadku samic, a następnie kontynuowano przez okres ciąży i laktacji. Wyniki nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność ani ogólną sprawność reprodukcyjną zwierząt.⁷

Jednak po zastosowaniu najwyższej dawki 250 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadającej 10-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi obliczanej w oparciu o powierzchnię ciała) zaobserwowano następujące objawy:

• Toksyczność rodzicielska przejawiająca się mniejszym przyrostem masy ciała, obniżonym wskaźnikiem ciąż i zmniejszoną liczebnością miotu⁸
• Zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie przed- i okołoporodowym⁹
• Opóźniony rozwój pourodzeniowy potomstwa¹⁰

Badania toksyczności na młodych osobnikach

W 8-tygodniowym badaniu, w którym młodym szczurom podawano terbinafinę drogą doustną, określono poziom dawek nietoksycznych na około 100 mg/kg masy ciała na dobę. Jedynym zaobserwowanym działaniem niepożądanym w tym badaniu było nieznaczne zwiększenie masy wątroby.¹¹

Natomiast u dojrzałych psów, przy dawkach równych lub wyższych niż 100 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadających wartościom AUC u samców około trzynastokrotnie, a u samic sześciokrotnie większym niż u dzieci), obserwowano objawy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym pojedyncze przypadki drgawek.¹²

Podobne objawy neurologiczne zaobserwowano w przypadku wysokiej ekspozycji układowej po dożylnym podaniu terbinafiny dorosłym szczurom i małpom. W badaniach trwających 4 tygodnie, dożylne podanie terbinafiny wywołało zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

• Zmniejszona aktywność¹³
• Ataksja¹⁴
• Drgawki ^{30 mg/kg mc./dobę) i małp (75 mg/kg mc./dobę).”>15}

Efekty te obserwowano u szczurów przy dawkach przekraczających 30 mg/kg masy ciała na dobę, a u małp przy dawce 75 mg/kg masy ciała na dobę. ^{30 mg/kg mc./dobę) i małp (75 mg/kg mc./dobę).”>16}

Znaczenie badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa terbinafiny w badaniach toksykologicznych. Objawy toksyczności pojawiały się głównie przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Najistotniejsze obserwacje dotyczą potencjalnego wpływu na wątrobę i nerki przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek oraz możliwych zaburzeń neurologicznych przy bardzo dużej ekspozycji systemowej.¹⁷

Szczególnie istotne jest wykluczenie potencjału genotoksycznego oraz potwierdzenie, że obserwowane w niektórych badaniach na gryzoniach zmiany nowotworowe wątroby są specyficzne gatunkowo i nie mają znaczenia dla stosowania leku u ludzi.¹⁸