Właściwości farmakodynamiczne
Lamisil 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne terbinafiny

Terbinafina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: D 01 B A02). Jest alliloaminą charakteryzującą się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co czyni ją skutecznym wyborem w leczeniu wielu zakażeń grzybiczych.¹

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Terbinafina wykazuje działanie wobec szerokiej gamy patogenów grzybiczych atakujących skórę, włosy i paznokcie, w tym:²

• Dermatofity z rodzaju:
  • Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum)
  • Microsporum (np. M. canis)
  • Epidermophyton floccosum
• Drożdżaki z rodzaju:
  • Candida (np. C. albicans)
  • Malassezia

Mechanizm działania

Terbinafina już w małych stężeniach wykazuje działanie grzybobójcze na dermatofity, pleśnie oraz niektóre grzyby dimorficzne. Na drożdżaki, w zależności od gatunku, działa grzybobójczo lub grzybostatycznie.³

Mechanizm działania terbinafiny opiera się na wybiórczym zakłócaniu wczesnej fazy biosyntezy steroli grzybów, co prowadzi do:⁴

• Niedoboru ergosterolu – kluczowego składnika błony komórkowej grzybów
• Wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu
• Śmierci komórek grzybów w konsekwencji tych zmian

Na poziomie molekularnym terbinafina działa przez hamowanie epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów. Co istotne, enzym ten nie jest związany z układem cytochromu P450, dzięki czemu terbinafina nie wpływa na metabolizm hormonów ani innych leków.⁵

Rozmieszczenie w tkankach

Istotną cechą terbinafiny przyjmowanej doustnie jest jej zdolność do gromadzenia się w skórze, włosach i paznokciach, gdzie osiąga stężenia grzybobójcze. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w leczeniu zakażeń tych tkanek.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Grzybica paznokci

Skuteczność tabletek Lamisil w leczeniu grzybicy paznokci została potwierdzono w trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie (badania SFD301, SF5 i SF1508).⁷

W pierwszym badaniu dotyczącym zakażenia paznokci stóp, ocenianym w 48. tygodniu (12 tygodni leczenia i 36-tygodniowy okres obserwacji), uzyskano następujące wyniki:^{5mm); u 38% pacjentów stwierdzono wyleczenie mikologiczne oraz wyleczenie kliniczne (zajęcie paznokci w 0%).”>8}

• U 70% pacjentów obserwowano wyleczenie mikologiczne (jednoczesne występowanie ujemnego wyniku testu z wodorotlenkiem potasu (KOH) i ujemnego wyniku posiewu)
• U 59% pacjentów leczenie było skuteczne (wyleczenie mikologiczne + zajęcie paznokci w 0% lub odrośnięcie nowej, niezakażonej płytki paznokciowej o długości >5mm)
• U 38% pacjentów stwierdzono wyleczenie mikologiczne oraz kliniczne (zajęcie paznokci w 0%)

W drugim badaniu z dermatofitową grzybicą paznokci stóp, w którym hodowano również drobnoustroje niebędące dermatofitami, skuteczność wobec dermatofitów była porównywalna do pierwszego badania. Warto zaznaczyć, że patogenna rola drobnoustrojów innych niż dermatofity, wyhodowanych w obecności dermatofitowej grzybicy paznokci, nie została jednoznacznie potwierdzona, a jej znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone.⁹

W badaniu z zakażeniem paznokci rąk, ocenianym w 24. tygodniu (6 tygodni leczenia i 18-tygodniowy okres obserwacji), wyniki były jeszcze bardziej obiecujące:¹⁰

• Wyleczenie mikologiczne u 79% pacjentów
• Skuteczność leczenia u 75% pacjentów
• Wyleczenie mikologiczne wraz z wyleczeniem klinicznym u 59% pacjentów

Średni czas do uzyskania powodzenia w leczeniu różnił się w zależności od lokalizacji zakażenia:¹¹

• Około 10 miesięcy w pierwszym badaniu z zakażeniem paznokci stóp
• Około 4 miesiące w badaniu z zakażeniem paznokci rąk

W badaniu długoterminowym u pacjentów ocenianych co najmniej sześć miesięcy po uzyskaniu wyleczenia klinicznego oraz co najmniej po upływie jednego roku od zakończenia terapii produktem Lamisil, wskaźnik nawrotów klinicznych wyniósł około 15%.¹²

Grzybica owłosionej skóry głowy

Skuteczność terbinafiny w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy oceniano w trzech porównawczych badaniach klinicznych (SF 8001, SFE 304 i SF 8002), w których Lamisil w postaci doustnej (62,5-250 mg na dobę) podawano łącznie 117 pacjentom, z czego ponad 97% stanowiły dzieci.¹³

Pojedyncze dobowe dawki leku podawano codziennie po kolacji przez 4 tygodnie (Lamisil) lub przez 8 tygodni (gryzeofulwina). Skuteczność, wyrażoną ujemnymi wynikami badań mikologicznych oraz złagodzeniem objawów, oceniano po 8 tygodniach oraz w późniejszych badaniach kontrolnych (Tydzień 12. w badaniach SF 8001 i SFE 304, Tydzień 24. w badaniu SF 8002).¹⁴

Wyniki badań wykazały wysoką skuteczność terbinafiny:¹⁵

• Ujemne wyniki badań mikologicznych w okresie przedłużonej obserwacji uzyskano u 85%, 88% i 72% pacjentów otrzymujących Lamisil w trzech wspomnianych badaniach – dla porównania, w grupie leczonej gryzeofulwiną wartości te wynosiły odpowiednio 73%, 89% i 69%.
• Skuteczne leczenie (ujemny wynik badań mikologicznych oraz brak objawów przedmiotowych i podmiotowych lub obecność tych objawów w stopniu łagodnym) uzyskano u 82%, 78% i 69% pacjentów leczonych Lamisil w porównaniu z 66%, 74% i 59% pacjentów otrzymujących gryzeofulwinę. Różnica ta była statystycznie istotna na korzyść Lamisil w badaniu SF 8001.

W celu ustalenia optymalnego czasu trwania leczenia przeprowadzono dwa badania II fazy, w których uczestniczyło łącznie 342 pacjentów (głównie dzieci) z grzybicą owłosionej skóry głowy.¹⁶

Pierwsze z tych badań (SFO327C T201) było 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem w grupach równoległych z udziałem dzieci z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. Celem badania było ustalenie optymalnego czasu trwania (1, 2 lub 4 tygodnie) oraz bezpieczeństwa leczenia produktem Lamisil (tabletki), podawanym raz na dobę w dawkach dostosowanych do masy ciała pacjentów.¹⁷

Drugie badanie (SFO327C T202) było 16-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem kontrolowanym substancją czynną i prowadzonym w grupach równoległych z udziałem pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy (>4 lata) wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Czas trwania leczenia produktem Lamisil (6, 8, 10 i 12 tygodni) był podwójnie zaślepiony, natomiast grupa otrzymująca aktywną substancję porównawczą Gryzeofulwin stosowała leczenie otwarte.^{4 lata) wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Lamisil (6, 8, 10 i 12 tygodni) był podwójnie zaślepiony, natomiast grupa otrzymująca aktywną substancję porównawczą Gryzeofulwin stosowała leczenie otwarte (SFO327C T202). Celem badania było wyznaczenie bezpiecznego i najbardziej odpowiedniego czasu trwania leczenia produktem leczniczym Lamisil (tabletki) u pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum.”>18}

W obu badaniach dawkowanie Lamisil było uzależnione od masy ciała pacjenta:<sup data-drug="Lamisil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawkowanie produktu leczniczego Lamisil w obu badaniach było uzależnione od masy ciała pacjenta w następujący sposób: masa ciała 40 kg: 250 mg, dawkę podawano raz na dobę.”>19

Analiza danych dotyczących skuteczności wykazała, że zarówno leczenie trwające 2 tygodnie, jak i leczenie 4-tygodniowe zapewniało dobrą skuteczność w odniesieniu do grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. W badaniu analizującym zakażenia Microsporum nie odnotowano istotnej różnicy we wskaźnikach całkowitego wyleczenia pomiędzy grupami o różnym czasie trwania terapii, a leczenie trwające 6 tygodni wykazało wysoki wskaźnik całkowitego wyleczenia (62%) przy dobrej tolerancji i współpracy z pacjentem.²⁰

Wyniki powyższych badań wykazały, że Lamisil skraca czas trwania leczenia z 6-8 tygodni do zaledwie 2-4 tygodni w przypadku grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton, w porównaniu ze standardową terapią gryzeofulwiną.²¹

W zakresie bezpieczeństwa, w badaniach klinicznych II fazy z grzybicą owłosionej skóry głowy, zdarzenia niepożądane zgłaszane wśród 588 dzieci włączonych do badania były na ogół łagodne, względnie rzadkie, a ich związek z leczeniem był często niepewny. Odnotowano 11 zgłoszeń podwyższonej aktywności SGPT oraz jeden przypadek utraty smaku. Inne zdarzenia obejmowały łagodne objawy ze strony układu pokarmowego lub skóry oraz wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na współwystępujące zakażenia.²²

Grzybicze zakażenia skóry

Oceniano również skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tabletek Lamisil w leczeniu grzybic skóry, w tym grzybicy tułowia oraz grzybicy obrębnej pachwin (Tinea corporis i Tinea cruris) w trzech kontrolowanych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach: 5OR (badanie 4-tygodniowe), 6-7OR (badanie 4-tygodniowe) oraz 11-21OR (badanie 6-tygodniowe).²³

W dwóch podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo (5OR, 6-7OR) oceniano skuteczność produktu Lamisil 125 mg podawanego dwa razy na dobę pacjentom z rozpoznaniem grzybicy tułowia/grzybicy pachwin. Do badania włączono ogółem 46 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia produktem Lamisil oraz 49 pacjentów przydzielonych do grupy placebo.²⁴

Skuteczność, określaną jako ujemny wynik badań mikologicznych i złagodzenie objawów klinicznych, oceniano po 4 tygodniach oraz w badaniu kontrolnym. W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo wykazano minimalną skuteczność, w porównaniu ze skutecznością obserwowaną po doustnym podaniu produktu Lamisil pod koniec leczenia i w okresie obserwacji.²⁵

W trzecim badaniu (11-21OR), będącym 6-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem wieloośrodkowym, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lamisil 125 mg podawanego dwa razy na dobę z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę. W analizie bezpieczeństwa do każdej grupy włączono 126 pacjentów.²⁶

Badanie to wykazało wysoki wskaźnik wyleczenia mikologicznego, złagodzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby oraz istotnie lepszą (93-94%) całkowitą skuteczność pod koniec leczenia, a także w okresie przedłużonej obserwacji u pacjentów stosujących Lamisil w dawce 125 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z 86-87% całkowitą skutecznością produktu porównawczego.²⁷

Podsumowując, w wymienionych wyżej najważniejszych badaniach skuteczności, produkt Lamisil 125 mg podawany dwa razy na dobę przez 4-6 tygodni wykazywał statystycznie lepszą skuteczność w leczeniu grzybicy tułowia/grzybicy obrębnej pachwin.²⁸

Kandydoza skórna

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu SF 00438 trwającym 4 tygodnie, Lamisil w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę porównywano z placebo u pacjentów z kandydozą skórną. Do każdej grupy leczenia losowo przydzielono 22 pacjentów, z których ocenie poddano 19 osób w każdej z grup.²⁹

Wyniki badania przedstawiały się następująco:³⁰

• Pod koniec terapii wyleczenie mikologiczne stwierdzono u 29% osób z grupy leczonej Lamisil oraz u 17% pacjentów z grupy placebo
• Pod koniec okresu przedłużonej obserwacji negatywny wynik badania mikologicznego odnotowano u 67% pacjentów leczonych produktem Lamisil

Biorąc pod uwagę powyższy wskaźnik odpowiedzi, zaleca się, aby czas trwania leczenia produktem Lamisil w przypadku kandydozy skórnej wynosił minimum 2 tygodnie, przy czym około połowa pacjentów może wymagać 3-4 tygodniowej terapii w celu uzyskania wyleczenia.³¹

Grzybica stóp

W dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach z grzybicą stóp porównywano Lamisil w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę z placebo (badanie 39-40OR) oraz z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę (badanie 20OR). Do obu badań włączono pacjentów z chorobą o charakterze przewlekłym i nawracającym.³²

Wyniki badania 39-40OR wykazały, że 65% pacjentów leczonych produktem Lamisil zgłosiło wyleczenie mikologiczne w okresie obserwacji, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano odpowiedzi na leczenie u żadnego z pacjentów.³³

W badaniu 20OR Lamisil wykazywał wyraźną przewagę nad gryzeofulwiną:³⁴

• Wyleczenie u 88% pacjentów w okresie obserwacji po 6 tygodniach terapii (w porównaniu z 45% pacjentów stosujących gryzeofulwinę)
• Po 10 miesiącach obserwacji, pacjenci leczeni terbinafiną zgłaszali 94% wskaźnik wyleczenia (w porównaniu z 30% skutecznością gryzeofulwiny w tej samej populacji pacjentów)