Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Seizpat

Przedkliniczne badania lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przeciwpadaczkowego. Dane te są szczególnie ważne w kontekście oceny potencjalnych zagrożeń dla pacjentów przy stosowaniu terapeutycznym.¹

Ekspozycja systemowa w badaniach toksyczności

W przeprowadzonych badaniach toksyczności lakozamidu zaobserwowano, że stężenia leku w osoczu zwierząt doświadczalnych były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów stosujących lek. Jest to istotna obserwacja, ponieważ wskazuje na niewielki margines narażenia u ludzi lub nawet jego brak, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu klinicznym.²

Wpływ na układ krążenia i elektrofizjologię serca

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, wykazały istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Zaobserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w elektrokardiogramie oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekty te były najprawdopodobniej związane z hamującym wpływem lakozamidu na czynność serca. Zmiany te występowały przy stężeniach leku odpowiadających tym, które uzyskuje się po podaniu maksymalnej dawki klinicznej.³

Dodatkowo, u znieczulonych psów i małp Cynomolgus po dożylnym podaniu lakozamidu w dawkach od 15 do 60 mg/kg zaobserwowano szereg zaburzeń przewodzenia, w tym zwolnienie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Wskazuje to na potencjalne ryzyko zaburzeń przewodzenia przy stosowaniu dużych dawek lakozamidu.⁴

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano łagodne i odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach trzykrotnie przekraczających ekspozycję kliniczną i obejmowały:⁵

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy krwi
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższone stężenie trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych, co sugeruje, że wpływ lakozamidu na wątrobę ma charakter adaptacyjny, a nie toksyczny.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania toksyczności reprodukcyjnej lakozamidu przeprowadzone na gryzoniach i królikach nie wykazały działania teratogennego leku. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁷

Jednakże u szczurów zaobserwowano pewne negatywne efekty, takie jak:⁸

• Zwiększenie liczby martwych urodzeń
• Większa liczba zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Efekty te występowały po podaniu dawek toksycznych dla samic szczurów, przy poziomach ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonych do przewidywanej ekspozycji klinicznej. Ważne jest jednak zaznaczenie, że dane te są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego wpływu teratogennego, ponieważ nie było możliwe zbadanie wpływu wyższych stężeń u zwierząt z powodu toksyczności dla samic.⁹

Przenikanie przez łożysko i ekspozycja potomstwa

Badania na szczurach potwierdziły, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez łożysko, co wskazuje na potencjalne narażenie płodu podczas ciąży.¹⁰

Wpływ na młode zwierzęta

Badania przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że jakościowo działania toksyczne lakozamidu nie różnią się od tych obserwowanych u dorosłych zwierząt, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa u młodych i dorosłych pacjentów.¹¹

U młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy poziomie ekspozycji systemowej zbliżonym do przewidywanego poziomu ekspozycji klinicznej. Z kolei u młodych psów zarejestrowano przemijające i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy poziomie ekspozycji systemowej niższym niż przewidywany poziom ekspozycji klinicznej. Te obserwacje mogą mieć znaczenie przy stosowaniu lakozamidu u dzieci i młodzieży.¹²

Porównanie efektów toksycznych u różnych gatunków zwierząt