Właściwości farmakokinetyczne
Seizpat 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Seizpat (dostępnego w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie.

¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna tabletek lakozamidu podanych doustnie osiąga wartość zbliżoną do 100%, co oznacza pełne wykorzystanie podanej dawki przez organizm. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu wzrasta szybko, osiągając maksymalną wartość (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania leku, co uniezależnia farmakoterapię od rytmu posiłków pacjenta.

²

Dystrybucja

Lakozamid po wchłonięciu rozprzestrzenia się w organizmie z objętością dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Jest to parametr wskazujący na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach. Ważną cechą lakozamidu jest jego niewielki stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 15%, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na etapie wypierania z połączeń białkowych oraz zwiększa ilość wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.

³

Metabolizm

Lakozamid podlega procesom metabolicznym, choć nie zostały one jeszcze w pełni scharakteryzowane. Z danych badawczych wynika, że 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci lakozamidu i jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% podanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – w ilości poniżej 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowiąca około 20% związków wydalanych z moczem, choć w osoczu niektórych pacjentów wykrywa się jedynie jej niewielkie ilości (0-2%)
• Inne metabolity – w niewielkich ilościach (0,5-2%) wykrywane w moczu

⁴

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie lakozamidu uczestniczą enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, które mogą katalizować reakcje wytwarzania metabolitu O-desmetylowego. Warto jednak podkreślić, że badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (nieposiadającymi aktywnego CYP2C19).

⁵

W badaniach interakcji lekowych z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazano istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie szlaku metabolicznego zależnego od CYP2C19 jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia osoczowego lakozamidu. Należy zaznaczyć, że ten główny metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.

⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie przez nerki oraz drogą biotransformacji. Badania z użyciem lakozamidu znakowanego radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym i dożylnym około 95% radioaktywności wykrywano w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionej substancji czynnej wynosi około 13 godzin.

⁷

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i zachowuje stałość w czasie, z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stałe stężenie w osoczu (stan stacjonarny) uzyskiwane jest po 3 dobach stosowania. Stężenie w osoczu wzrasta ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2.

⁸

Przy rozpoczynaniu terapii, pojedyncza dawka nasycająca 200 mg zapewnia przybliżone stężenie w stanie stacjonarnym, porównywalne z tym, które jest uzyskiwane po stosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Wyniki badań klinicznych wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że przy ustalaniu dawkowania nie jest konieczne uwzględnianie różnic płciowych.

¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pole pod krzywą stężenia (AUC) dla lakozamidu ulegało zmianom zależnym od stopnia uszkodzenia nerek:

• Wzrost o około 30% – u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego
• Wzrost o około 60% – u chorych z ciężką niewydolnością nerek i w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy

Co ważne, maksymalne stężenie leku (Cmax) pozostawało niezmienione niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek.

¹¹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy wielkość AUC dla lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu, po przeprowadzeniu zabiegu hemodializy, zaleca się uzupełnienie dawki leku.

¹²

Ekspozycja na metabolit O-desmetylowy zwiększa się wielokrotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie wyraźnie u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek, którzy nie są poddawani hemodializom. U tych chorych stężenia metabolitu są wyższe i stopniowo wzrastają w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u osób w krańcowym stadium niewydolności nerek może nasilać występowanie działań niepożądanych, jednak nie stwierdzono żadnej aktywności farmakologicznej tego metabolitu.

¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (grupa B klasyfikacji Child-Pugh) stężenie lakozamidu w osoczu było wyższe, z wartością AUC zwiększoną o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja była częściowo wynikiem zmniejszonej czynności nerek u badanych osób. Oszacowano, że zmniejszenie pozanerkowego klirensu u pacjentów włączonych do badania spowodowało zwiększenie AUC dla lakozamidu o 20%.

¹⁴

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, co jest istotną informacją przy kwalifikacji pacjentów do leczenia.

¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu obejmującym mężczyzn i kobiety w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• Wielkość AUC wzrosła o około 30% u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi mężczyznami
• Wielkość AUC wzrosła o około 50% u kobiet w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi mężczyznami

Zjawisko to jest częściowo związane z niższą masą ciała osób starszych. Po normalizacji względem masy ciała różnice te wynosiły odpowiednio 26% i 23%. Obserwowano również większą zmienność w ekspozycji u pacjentów w podeszłym wieku.

¹⁶

Klirens nerkowy lakozamidu uległ jedynie nieznacznemu zmniejszeniu u osób w podeszłym wieku biorących udział w badaniu. Ogólna redukcja dawki nie jest konieczna, jeśli nie jest wskazana z uwagi na współistniejące zaburzenia czynności nerek.

¹⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji. Wykorzystano dane dotyczące stężenia leku w osoczu pochodzące z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. Łącznie analizowano dane 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.

¹⁸

Trzy z tych badań przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Lakozamid podawano w dawkach wahających się w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg na dobę przyjmowanych dwa razy dziennie, nie przekraczając 600 mg na dobę.

¹⁹

Na podstawie analizy populacyjnej, typowy klirens osoczowy oszacowano w zależności od masy ciała:

²⁰

Dodatkowo, analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.

²¹