Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Seizpat, jest aminokwasem funkcjonalizowanym o wzorze chemicznym R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. Należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanej kodem ATC: N03AX18. Lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego, co potwierdza jego skuteczność w różnych typach napadów padaczkowych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni wyjaśniony. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że lakozamid oddziałuje w sposób wybiórczy na napięciowo-zależne kanały sodowe, nasilając ich powolną inaktywację. Proces ten prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co przekłada się na działanie przeciwdrgawkowe.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał działanie przeciwdrgawkowe w wielu modelach zwierzęcych napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych. Substancja ta zapobiegała również rozwojowi procesu rozniecania (kindlingu), co sugeruje jej potencjał w hamowaniu procesu epileptogenezy.³

Interesujący jest fakt, że w eksperymentach nieklinicznych lakozamid stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lewetiracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem, lamotryginą, topiramatem lub gabapentyną) wywierał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Obserwacja ta ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście terapii wielolekowej u pacjentów z padaczką lekooporną.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u osób dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR o kontrolowanym uwalnianiu. Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). W badaniu uczestniczyło 886 pacjentów w wieku od 16 lat z padaczką nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe, wtórnie uogólniające się lub nie.⁵

Pacjentów losowo przydzielano do grup leczenia karbamazepiną CR lub lakozamidem w stosunku 1:1. Dawkę produktu leczniczego ustalano na podstawie odpowiedzi klinicznej, w zakresie od 400 do 1200 mg na dobę dla karbamazepiny CR i od 200 do 600 mg na dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi na leczenie.⁶

Analiza skuteczności wykazała, że szacunkowy wskaźnik uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy, ustalony metodą analizy przeżycia Kaplana-Meiera, wynosił 89,8% w grupie pacjentów leczonych lakozamidem i 91,1% w grupie pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Po 12 miesiącach leczenia wskaźnik uwolnienia od napadów wynosił 77,8% w grupie lakozamidu i 82,7% w grupie karbamazepiny CR.⁷

Na uwagę zasługują wyniki uzyskane w populacji pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), gdzie wskaźniki uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy były podobne w obu grupach terapeutycznych (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 pacjentów w grupie karbamazepiny CR). W tej populacji dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg na dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg na dobę u 6 pacjentów (9,7%) i powyżej 400 mg na dobę u 1 pacjenta (1,6%).⁸

Zmiana na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany terapii na monoterapię lakozamidem oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku od 16 do 70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, przyjmujących wcześniej stałe dawki 1 lub 2 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg na dobę lub 300 mg na dobę, w stosunku 3:1.⁹

Wyniki badania wykazały, że po ustaleniu dawki i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem utrzymano u 71,5% pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg na dobę i 70,7% pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg na dobę przez okres 57-105 dni (mediana 71 dni) w okresie docelowej obserwacji trwającej 70 dni. Dane te potwierdzają skuteczność lakozamidu w monoterapii po odstawieniu innych leków przeciwpadaczkowych.¹⁰

Terapia wspomagająca u osób dorosłych

Skuteczność lakozamidu stosowanego w terapii uzupełniającej w zalecanych dawkach (200 mg na dobę i 400 mg na dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z 12-tygodniowym okresem leczenia podtrzymującego. Badania te przeprowadzono z udziałem 1308 pacjentów, u których częściowe napady drgawkowe występowały średnio od 23 lat.¹¹

Lakozamid w dawce 600 mg na dobę również wykazał skuteczność w kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej, jednak skuteczność ta była zbliżona do obserwowanej dla dawki 400 mg na dobę, a tolerancja była gorsza ze względu na działania niepożądane ze strony OUN i układu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg na dobę, a maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg na dobę.¹²

Wyniki badań wykazały, że ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych o 50% wynosił 23% w grupie placebo, 34% w grupie lakozamidu w dawce 200 mg na dobę i 40% w grupie lakozamidu w dawce 400 mg na dobę. Dane te jednoznacznie wskazują na zależną od dawki skuteczność lakozamidu w terapii wspomagającej u pacjentów z padaczką lekooporną.¹³

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania dożylnej dawki nasycającej

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania pojedynczej dawki nasycającej lakozamidu drogą dożylną oceniono w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji szybkiego włączania lakozamidu poprzez podanie pojedynczej dawki nasycającej dożylnie (w tym dawki 200 mg), a następnie kontynuowanie leczenia dawką doustną podawaną dwa razy na dobę jako terapii wspomagającej. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci w wieku od 16 do 60 lat z częściowymi napadami drgawkowymi.¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży z napadami częściowymi

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku 2 lat i starszych została przewidziana na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z częściowymi napadami drgawkowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi terapeutycznej pod warunkiem odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹⁵

Skuteczność potwierdzona na zasadach ekstrapolacji została zweryfikowana w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikowano do niego pacjentów leczonych stałym schematem z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem.¹⁶

W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171). Dawkowanie lakozamidu rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała ≥50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych w celu osiągnięcia docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁷

Analiza wyników wykazała statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁸

Co istotne, ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia. Obserwacja ta potwierdza dobry profil bezpieczeństwa lakozamidu w populacji pediatrycznej.¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).²⁰

W badaniu uczestniczyli pacjenci przyjmujący stałą dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi napadami PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid albo placebo. W badaniu uczestniczyło łącznie 242 pacjentów (lakozamid n=118, placebo n=121), w tym 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, a odpowiednio 9 i 16 pacjentów z tych grup wiekowych przyjmowało placebo.<sup data-drug="Seizpat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 21

Dawkowanie lakozamidu dostosowywano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego, zależnej od masy ciała pacjenta:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej

²²

Wyniki badania dotyczące skuteczności lakozamidu przedstawiono w poniższej tabeli:

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u więcej niż 50% pacjentów nie wystąpił drugi napad PGTCS przed Dniem 166.<sup data-drug="Seizpat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności

Parametr

Placebo N=121

Lakozamid N=118

Czas do wystąpienia drugiego PGTCS

Mediana (dni) 77,0 –

Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 –

Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540

Przedział ufności 95% 0,377; 0,774

Wartość p 23

Warto podkreślić, że wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności. Obserwacja ta potwierdza możliwość stosowania lakozamidu również u młodszych pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi.²⁴