Właściwości farmakokinetyczne
Iloprost

Właściwości farmakokinetyczne iloprostu

Iloprost, substancja czynna preparatu Iloprost Zentiva (20 mikrogramów/ml, roztwór do nebulizacji), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane w różnych aspektach jego absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych dróg podania oraz szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Podczas podawania iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml poprzez inhalację pacjentom z nadciśnieniem płucnym lub zdrowym ochotnikom (przy dawce iloprostu w ustniku wynoszącej 5 mikrogramów i czasie inhalacji od 4,6 do 10,6 minut), obserwowano średnie najwyższe stężenie leku w surowicy krwi na poziomie od około 100 do 200 pikogramów/ml pod koniec inhalacji. Stężenia te zmniejszają się z okresami półtrwania wynoszącymi w przybliżeniu od 5 do 25 minut. Co istotne, w czasie od 30 minut do 2 godzin po zakończeniu inhalacji, iloprost nie jest już wykrywalny w centralnym kompartmencie (przy wartości granicznej oceny ilościowej wynoszącej 25 pikogramów/ml).²

Dystrybucja

Należy zauważyć, że nie prowadzono badań klinicznych dotyczących dystrybucji iloprostu po podaniu drogą inhalacyjną. Natomiast po infuzji dożylnej u zdrowych uczestników badań wykazano, że objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi od 0,6 do 0,8 l/kg masy ciała. Całkowite wiązanie iloprostu z białkami osocza krwi jest niezależne od stężenia w zakresie od 30 do 3000 pikogramów/ml i wynosi około 60%, z czego 75% stanowi wiązanie z albuminami.³

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu zbadanie metabolizmu iloprostu po jego podaniu drogą inhalacyjną. Po podaniu dożylnym iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ß-oksydację łańcucha po stronie karboksylowej. Co ważne, substancja czynna w stanie niezmienionym nie jest eliminowana. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, który występuje w moczu zarówno w wolnej, jak i sprzężonej postaci. Badania na zwierzętach wykazały, że tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny. Wyniki badań in vitro wskazują, że metabolizm zależny od cytochromu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dalsze badania in vitro sugerują ponadto, że metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i po inhalacji przebiega podobnie.⁴

Eliminacja

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych dotyczących eliminacji iloprostu po jego podaniu drogą inhalacyjną. U uczestników badań z prawidłową czynnością nerek i wątroby wydalanie iloprostu po infuzji dożylnej charakteryzuje się w większości przypadków profilem dwufazowym ze średnimi okresami półtrwania w granicach od 3 do 5 minut (faza pierwsza) oraz od 15 do 30 minut (faza druga). Całkowity klirens iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co wskazuje na znaczący udział pozawątrobowych mechanizmów w metabolizmie tej substancji.⁵

W badaniu bilansu masy z użyciem radioizotopu 3H-iloprostu przeprowadzonym u zdrowych osób po infuzji dożylnej, odzysk całkowitej radioaktywności wynosił 81%, przy czym w moczu i kale wykryto odpowiednio 68% i 12% podanej dawki. Metabolity były wydalane z osocza krwi i moczu w dwóch fazach, dla których obliczono okresy półtrwania wynoszące około 2 i 5 godzin (dla osocza krwi) oraz 2 i 18 godzin (dla moczu).⁶

Farmakokinetyka po zastosowaniu różnych nebulizatorów

Nebulizator Breelib

Farmakokinetykę iloprostu badano w randomizowanym skrzyżowanym badaniu z udziałem 27 pacjentów stosujących iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora I-Neb po inhalacji pojedynczymi dawkami 2,5 lub 5 mikrogramów iloprostu z użyciem nebulizatora Breelib lub I-Neb AAD. Po inhalacji tych dawek za pomocą nebulizatora Breelib, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) i ekspozycja systemowa (AUC [0–tlast]) zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Cmax i AUC (0–tlast) po inhalacji 5 mikrogramów iloprostu podanego w postaci iloprostu 20 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora Breelib były odpowiednio o 77% i 42% wyższe w porównaniu z inhalacją tej samej dawki, gdy stosowano iloprost 10 mikrogramów/ml i system I-Neb AAD. Co istotne, wartości Cmax i AUC (0–tlast) iloprostu po inhalacji z użyciem nebulizatora Breelib mieściły się w zakresie obserwowanym dla iloprostu 10 mikrogramów/ml w różnych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych inhalatorów.⁷

Nebulizator I-Neb AAD

Farmakokinetykę w swoistych warunkach badawczych z przedłużonymi czasami inhalacji analizowano w randomizowanym badaniu skrzyżowanym z udziałem 19 zdrowych dorosłych mężczyzn po inhalacji pojedynczych dawek iloprostu 10 mikrogramów/ml i iloprostu 20 mikrogramów/ml (dawka 5 mikrogramów iloprostu w ustniku) z użyciem nebulizatora I-Neb. Odnotowano porównywalne wartości ekspozycji systemowej (AUC (0–tlast)) oraz wyższe o około 30% wartości maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) po inhalacji iloprostu 20 mikrogramów/ml w porównaniu z iloprostem 10 mikrogramów/ml. Jest to zjawisko zgodne z obserwowanym krótszym czasem inhalacji przy użyciu iloprostu o wyższym stężeniu (20 mikrogramów/ml).⁸

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu dotyczącym dożylnej infuzji iloprostu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie, wykazano znacznie niższy klirens (średni klirens = 5 ± 2 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do pacjentów z niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani przerywanej dializie (średni klirens = 18 ± 2 ml/min/kg masy ciała). Te wyniki wskazują na istotny wpływ zaawansowanej niewydolności nerek na farmakokinetykę iloprostu.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na stężenie substancji czynnej w osoczu krwi. W badaniu z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby, którym podawano iloprost dożylnie, oszacowano na podstawie otrzymanych wyników, że średni klirens iloprostu wynosi 10 ml/min/kg masy ciała. Ta wartość jest niższa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby, co potwierdza znaczący wpływ funkcji wątroby na farmakokinetykę iloprostu.¹⁰

Wpływ płci

Zgodnie z dostępnymi danymi, płeć nie ma istotnego znaczenia klinicznego w farmakokinetyce iloprostu. Oznacza to, że nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między mężczyznami i kobietami.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono dotychczas specyficznych badań farmakokinetycznych iloprostu u pacjentów w podeszłym wieku. Brak więc danych określających, czy w tej grupie wiekowej występują istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych tej substancji.¹²