Właściwości farmakodynamiczne
Iloprost

Właściwości farmakodynamiczne iloprostu

Iloprost jest syntetycznym analogiem prostacykliny, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny (kod ATC: B01AC11). Substancja ta charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem farmakologicznym, które zostało potwierdzone w badaniach in vitro oraz klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych iloprostu, ze szczególnym uwzględnieniem jego działania w nadciśnieniu płucnym.¹

Działanie farmakologiczne potwierdzone w badaniach in vitro

W badaniach laboratoryjnych in vitro iloprost wykazuje szereg istotnych działań farmakologicznych, które obejmują:²

• Działanie przeciwpłytkowe – hamowanie agregacji płytek krwi, zmniejszenie ich przylegania oraz hamowanie reakcji uwalniania mediatorów płytkowych
• Działanie naczyniorozszerzające – rozszerzanie tętniczek i żyłek
• Modulacja mikrokrążenia – zwiększenie gęstości naczyń włosowatych oraz zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina czy histamina
• Działanie fibrynolityczne – stymulacja endogennego potencjalnego działania fibrynolitycznego

³

Działanie farmakologiczne po podaniu iloprostu w inhalacji

Charakterystycznym działaniem iloprostu po podaniu wziewnym jest bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc. Efekt ten prowadzi do znaczącej poprawy parametrów hemodynamicznych, takich jak:⁴

• Obniżenie ciśnienia w tętnicach płucnych
• Zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego
• Zwiększenie rzutu serca
• Poprawa saturacji mieszanej krwi żylnej

⁵

Badania porównawcze między dożylnym a wziewnym podaniem iloprostu nie są dostępne w literaturze klinicznej, jednak obserwowane właściwości hemodynamiczne sugerują, że podanie wziewne charakteryzuje się preferencyjnym oddziaływaniem na naczynia płucne. Należy zauważyć, że efekt rozszerzenia naczyń płucnych po każdej inhalacji utrzymuje się przez 1-2 godziny, po czym zanika.⁶

Warto podkreślić, że wartość przewidywanej ostrej odpowiedzi hemodynamicznej jest ograniczona, ponieważ ostra odpowiedź nie zawsze koreluje z długotrwałymi korzyściami z leczenia iloprostem w postaci wziewnej.⁷

Badania kliniczne z zastosowaniem iloprostu

Badanie STEP – stosowanie iloprostu w leczeniu skojarzonym

W małym, randomizowanym badaniu STEP, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej iloprostem podawanym wziewnie u pacjentów leczonych już bozentanem. Do 12-tygodniowego badania włączono 34 pacjentów, którzy otrzymywali bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni, a ich stan hemodynamiczny przed włączeniem do badania był stabilny.⁸

Pacjenci otrzymywali iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml w dawce do 5 mikrogramów 6-9 razy na dobę, w czasie aktywności dziennej. Średnia dawka dobowa iloprostu podawanego wziewnie wynosiła 27 mikrogramów, a średnia liczba inhalacji na dobę wynosiła 5,6.⁹

Zaobserwowane ostre zdarzenia niepożądane u pacjentów otrzymujących jednocześnie bozentan i iloprost były zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w większych badaniach fazy III, gdzie pacjenci otrzymywali wyłącznie iloprost. Ze względu na ograniczoną wielkość próby i krótki czas trwania badania, nie można wyciągnąć miarodajnych wniosków dotyczących skuteczności tego połączenia.¹⁰

Badanie RRA02997 – skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność iloprostu w leczeniu nadciśnienia płucnego było randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III (RRA02997), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. W badaniu wzięło udział 203 dorosłych pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym, przydzielonych do grupy otrzymującej iloprost wziewny w stężeniu 10 mikrogramów/ml (n=101) lub placebo (n=102).¹¹

Zarówno iloprost, jak i placebo, były dodawane do dotychczasowego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować stosowanie w skojarzeniu następujących leków:¹²

• Leki przeciwzakrzepowe
• Leki rozszerzające naczynia (np. antagoniści kanału wapniowego)
• Diuretyki
• Terapia tlenowa
• Naparstnica

¹³

Warto podkreślić, że z badania wykluczono pacjentów stosujących PGI2 (prostacyklinę lub jej analogi). Charakterystyka populacji badanej obejmowała:¹⁴

• 108 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym
• 95 pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym, w tym:
  • 56 pacjentów z przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową
  • 34 pacjentów z chorobą tkanki łącznej (w tym zespół CREST i twardzina skóry)
  • 4 pacjentów, u których brano pod uwagę związek z przyjmowaniem produktu leczniczego zmniejszającego łaknienie

¹⁵

Wyjściowe wartości w teście 6-minutowego marszu wskazywały na umiarkowane ograniczenie wysiłkowe pacjentów. W grupie otrzymującej iloprost średni dystans wynosił 332 metry (mediana: 340 metrów), natomiast w grupie placebo średnio 315 metrów (mediana: 321 metrów). Średnia dobowa inhalowana dawka iloprostu w grupie badanej wynosiła 30 mikrogramów (zakres: 12,5-45 mikrogramów na dobę).¹⁶

Punkty końcowe badania RRA02997

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności było kryterium łącznej odpowiedzi składającej się z trzech elementów:¹⁷

1. Poprawa wydolności wysiłkowej w teście 6-minutowego marszu po 12 tygodniach o co najmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową
2. Poprawa o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego lub zgonu przed upływem 12 tygodni

¹⁸

Wyniki badania RRA02997

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie, definiowany jako spełnienie wszystkich trzech kryteriów pierwszorzędowego punktu końcowego, wyniósł 16,8% (17/101) w grupie otrzymującej iloprost, w porównaniu do 4,9% (5/102) w grupie placebo. Różnica ta była statystycznie istotna (p = 0,007).¹⁹

Analizując poszczególne komponenty punktu końcowego, zaobserwowano następujące wyniki:

• Test 6-minutowego marszu: W grupie otrzymującej iloprost średnia zmiana dystansu po 12 tygodniach leczenia w porównaniu do wartości wyjściowej wynosiła +22 metry. W grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie dystansu o 3,3 metra. Dane te nie uwzględniają zgonów ani brakujących wartości.²⁰
• Zmiana klasy NYHA: W grupie iloprostu u 26% pacjentów zaobserwowano poprawę klasy NYHA (w porównaniu do 15% w grupie placebo, p = 0,032), u 67,7% pacjentów klasa NYHA pozostała bez zmian (placebo: 76%), natomiast pogorszenie wystąpiło u 6,3% pacjentów z grupy iloprostu (placebo: 9%).²¹

Warto podkreślić, że inwazyjna ocena parametrów hemodynamicznych była przeprowadzona zarówno podczas wizyty początkowej, jak i po 12 tygodniach leczenia.²²

Wyniki analizy podgrup

Dodatkowa analiza podgrup wykazała zróżnicowane działanie iloprostu w zależności od etiologii nadciśnienia płucnego:²³

• Podgrupa pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym: Nie zaobserwowano istotnego działania terapeutycznego iloprostu w porównaniu do placebo w teście 6-minutowego marszu²⁴
• Podgrupa pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym: W tej podgrupie (49 pacjentów otrzymujących iloprost, 46 pacjentów w grupie placebo) zaobserwowano wyraźną poprawę. Średni przyrost dystansu w teście 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia wyniósł +44,7 metra od średniej wartości wyjściowej 329 metrów w grupie iloprostu. W grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie dystansu o 7,4 metra od średniej wartości wyjściowej 324 metry (dane nie uwzględniają zgonów ani brakujących wartości).²⁵

Stosowanie iloprostu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem płucnym

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania iloprostu u dzieci z nadciśnieniem płucnym. Brak jest więc danych klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tej substancji w populacji pediatrycznej.²⁶