Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Iloprost

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania iloprostu

Badania przedkliniczne dotyczące substancji czynnej iloprost dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jej stosowania. Dane te są kluczowe dla zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych z użyciem iloprostu w praktyce klinicznej, zarówno w postaci inhalacyjnej, jak i innych form podania.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ostrej, zarówno dożylnej jak i doustnej, pojedyncze dawki iloprostu wywoływały wyraźne objawy zatrucia lub śmierć (przy podaniu dożylnym) w dawkach przekraczających dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi o około dwa rzędy wielkości. Biorąc pod uwagę silne działanie farmakologiczne iloprostu oraz wymagane dawki terapeutyczne, wyniki tych badań nie wskazują na ryzyko wystąpienia ostrych działań niepożądanych u pacjentów.²

Zgodnie z oczekiwaniami dla prostacykliny, iloprost powodował charakterystyczne skutki farmakologiczne, takie jak:³

• Efekty hemodynamiczne
  • Rozszerzenie naczyń krwionośnych
  • Zaczerwienienie skóry
  • Niedociśnienie
  • Hamowanie czynności płytek krwi
  • Niewydolność oddechowa
• Ogólne objawy zatrucia
  • Apatia
  • Zaburzenia chodu
  • Zmiany postawy

⁴

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach długotrwałego stosowania iloprostu podawanego w ciągłej infuzji dożylnej lub podskórnej u gryzoni i nie-gryzoni przez okres do 26 tygodni, w dawkach przekraczających ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi od 14 do 47 razy (na podstawie stężenia w osoczu krwi), nie stwierdzono toksycznego wpływu na narządy. Obserwowano jedynie spodziewane działania farmakologiczne, takie jak niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność i nasilona perystaltyka jelit.⁵

Szczególnie istotne są wyniki długoterminowego badania inhalacyjnego u szczurów trwającego 26 tygodni. W tym badaniu największa dawka wynosząca 48,7 μg/kg mc. na dobę została określona jako dawka bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL). Ekspozycje ogólnoustrojowe w tym badaniu przekraczały ekspozycje terapeutyczne u ludzi po inhalacji o wartości większe niż 10-krotność (Cmax, zbiorcze AUC).⁶

Potencjalna genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania genotoksycznego iloprostu. Badania te obejmowały testy zarówno in vitro, jak i in vivo:⁷

• Badania in vitro:
  • Testy na komórkach bakteryjnych
  • Testy na komórkach ssaków
  • Testy na ludzkich limfocytach
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy

⁸

Żadne z tych badań nie dostarczyło dowodów na mutagenne działanie iloprostu. Ponadto, badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego tej substancji.⁹

Toksyczne działanie na reprodukcję

W badaniach nad toksycznością embrionalną i płodową u szczurów, ciągłe dożylne podawanie iloprostu prowadziło do wystąpienia nieprawidłowości pojedynczych paliczków przednich łap u niektórych płodów lub młodych. Co istotne, efekt ten występował niezależnie od zastosowanej dawki.¹⁰

Tych zmian nie uznaje się jednak za działanie teratogenne. Najprawdopodobniej są one związane z opóźnieniem wzrostu wywołanym przez iloprost w późnym etapie organogenezy, spowodowanym zmianami hemodynamicznymi w obrębie jednostki płodowo-łożyskowej (foetoplacental unit).¹¹

Istotną obserwacją jest fakt, że nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego ani zdolności rozrodczych u wychowanego potomstwa, co wskazuje, że zaobserwowane opóźnienie wzrostu u szczurów było wyrównywane w okresie rozwoju pourodzeniowego.¹²

Warto podkreślić, że w analogicznych badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach i małpach, nawet po zastosowaniu znacznie większych dawek (wielokrotnie przekraczających dawki podawane ludziom), nie zaobserwowano zniekształceń palców ani innych poważniejszych zniekształceń budowy.¹³

Badania na szczurach wykazały niewielkie przenikanie iloprostu i/lub jego metabolitów do mleka matki, jednak ilość ta była znikoma – mniej niż 1% dawki iloprostu podawanej dożylnie. Co istotne, nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego ani zdolności rozrodczych u zwierząt narażonych na lek w okresie laktacji.¹⁴

Potencjalna miejscowa tolerancja, uczulenie kontaktowe i potencjalna antygenowość

W badaniach inhalacyjnych przeprowadzonych na szczurach, podawanie iloprostu w stężeniu 20 μg/ml przez okres do 26 tygodni nie wywoływało żadnego miejscowego podrażnienia górnych ani dolnych dróg oddechowych.¹⁵

Przeprowadzone testy skórne (test maksymalizacji) oraz badania antygenowości na świnkach morskich nie wykazały działania uczulającego iloprostu.¹⁶