Właściwości farmakokinetyczne leku Iloprost Zentiva

Farmakokinetyka iloprostu, substancji czynnej produktu leczniczego Iloprost Zentiva (20 mikrogramów/ml, roztwór do nebulizacji), charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały określone w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, jak i u zdrowych ochotników. Właściwości te są kluczowe dla zrozumienia działania leku w organizmie po podaniu wziewnym.¹

Wchłanianie leku

Podczas inhalacji iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml u pacjentów z nadciśnieniem płucnym lub zdrowych ochotników (przy dawce w ustniku wynoszącej 5 mikrogramów i czasie inhalacji od 4,6 do 10,6 min), średnie najwyższe stężenie leku w surowicy krwi oscyluje między 100 a 200 pikogramów/ml, przy czym wartości te są osiągane pod koniec inhalacji. Po zakończeniu podawania stężenia te ulegają szybkiemu zmniejszeniu, z okresami półtrwania wynoszącymi w przybliżeniu od 5 do 25 minut. Co istotne, po upływie 30 minut do 2 godzin od zakończenia inhalacji, iloprost staje się niewykrywalny w centralnym kompartmencie organizmu (przy wartości granicznej oceny ilościowej wynoszącej 25 pikogramów/ml).²

Dystrybucja leku

Chociaż nie prowadzono dedykowanych badań klinicznych dotyczących dystrybucji iloprostu po inhalacji, dane z badań po infuzji dożylnej wskazują, że objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych uczestników badań wynosi od 0,6 do 0,8 l/kg masy ciała. Istotnym parametrem jest również wiązanie iloprostu z białkami osocza krwi, które jest niezależne od stężenia w zakresie 30 do 3000 pikogramów/ml i wynosi około 60%. Z tego 75% stanowi wiązanie z albuminami. Te parametry mają znaczenie dla zrozumienia biodostępności i potencjalnych interakcji lekowych.³

Metabolizm leku

Mimo braku specyficznych badań klinicznych dotyczących metabolizmu iloprostu po podaniu wziewnym, dane z badań nad podaniem dożylnym dostarczają istotnych informacji. Po podaniu dożylnym iloprost jest intensywnie metabolizowany poprzez proces ß-oksydacji łańcucha po stronie karboksylowej. Co istotne, substancja czynna w formie niezmienionej nie podlega eliminacji. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, który jest wykrywany w moczu zarówno w formie wolnej, jak i sprzężonej. Badania na zwierzętach wykazały, że tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny.

Wyniki badań in vitro wykazały, że metabolizm zależny od cytochromu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dodatkowe badania in vitro sugerują, że metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i wziewnym przebiega w podobny sposób, co jest istotną informacją dla zrozumienia działania leku po inhalacji.⁴

Eliminacja leku

Chociaż nie prowadzono dedykowanych badań klinicznych dotyczących eliminacji iloprostu po inhalacji, dane z badań z infuzją dożylną u uczestników z prawidłową czynnością nerek i wątroby wskazują, że wydalanie iloprostu charakteryzuje się profilem dwufazowym. Średnie okresy półtrwania mieszczą się w granicach od 3 do 5 minut dla pierwszej fazy oraz od 15 do 30 minut dla drugiej fazy. Klirens całkowity iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co sugeruje istotny udział metabolizmu pozawątrobowego.

W badaniu bilansu masy z użyciem radioizotopu 3H-iloprostu u zdrowych ochotników po infuzji dożylnej, całkowity odzysk radioaktywności wyniósł 81%, przy czym 68% wykryto w moczu, a 12% w kale. Metabolity były eliminowane z osocza krwi i moczu w dwóch fazach, dla których obliczono następujące okresy półtrwania:

• dla osocza krwi: około 2 i 5 godzin
• dla moczu: około 2 i 18 godzin

⁵

Farmakokinetyka po zastosowaniu różnych nebulizatorów

Nebulizator Breelib

Farmakokinetykę iloprostu badano w randomizowanym skrzyżowanym badaniu z udziałem 27 pacjentów stosujących iloprost 10 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora I-Neb po inhalacji pojedynczymi dawkami 2,5 lub 5 mikrogramów iloprostu z użyciem nebulizatora Breelib lub I-Neb AAD. Wyniki wykazały, że po inhalacji z użyciem nebulizatora Breelib, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) i ekspozycja systemowa (AUC [0–tlast]) zwiększały się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.

W porównaniu z systemem I-Neb AAD, wartości Cmax i AUC (0–tlast) po inhalacji 5 mikrogramów iloprostu podanego w postaci iloprostu 20 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora Breelib były odpowiednio o 77% i 42% wyższe niż przy inhalacji tej samej dawki z użyciem iloprostu 10 mikrogramów/ml i systemu I-Neb AAD. Co istotne, wartości Cmax i AUC (0–tlast) iloprostu po inhalacji z wykorzystaniem nebulizatora Breelib mieściły się w zakresie obserwowanym dla iloprostu 10 mikrogramów/ml w różnych badaniach klinicznych z użyciem innych inhalatorów.⁶

Nebulizator I-Neb AAD

Farmakokinetykę iloprostu w warunkach przedłużonych czasów inhalacji badano w randomizowanym badaniu skrzyżowanym z udziałem 19 zdrowych dorosłych mężczyzn. Badanie obejmowało inhalację pojedynczych dawek iloprostu 10 mikrogramów/ml i iloprostu 20 mikrogramów/ml (dawka 5 mikrogramów iloprostu w ustniku) z użyciem nebulizatora I-Neb. Wyniki wykazały porównywalne wartości ekspozycji systemowej (AUC (0–tlast)) dla obu stężeń, natomiast maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) było o około 30% wyższe po inhalacji iloprostu 20 mikrogramów/ml w porównaniu z iloprostem 10 mikrogramów/ml. Różnica ta jest zgodna z obserwowanym krótszym czasem inhalacji przy użyciu wyższego stężenia iloprostu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu dotyczącym dożylnej infuzji iloprostu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie wykazano znacznie niższy klirens leku w porównaniu z pacjentami z niewydolnością nerek nie poddawanymi dializie:

Dane te wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce iloprostu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na stężenie substancji czynnej w osoczu krwi. W badaniu z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby, którym podawano lek dożylnie, średni klirens iloprostu wynosił 10 ml/min/kg mc. Informacja ta ma duże znaczenie dla stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby.⁹

Płeć i wiek

Badania wykazały, że płeć nie ma znaczenia klinicznego w farmakokinetyce iloprostu, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest konieczna. Warto zauważyć, że farmakokinetyka iloprostu nie była specyficznie badana u pacjentów w podeszłym wieku, co może stanowić istotną lukę w danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁰