Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Iloprost Zentiva

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania iloprostu (substancji czynnej preparatu Iloprost Zentiva) obejmują wyniki badań toksyczności ogólnej, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozrodczość. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań przedklinicznych istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu jednorazowym wykazano, że pojedyncze dawki iloprostu podawane dożylnie lub doustnie wywoływały znaczące objawy zatrucia lub prowadziły do śmierci (w przypadku podania dożylnego) przy dawkach około stukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej stosowanej dożylnie u ludzi. Biorąc pod uwagę silne działanie farmakologiczne iloprostu oraz dawki terapeutyczne, wyniki te nie wskazują na ryzyko wystąpienia ostrych działań niepożądanych u pacjentów.²

Zgodnie z profilem farmakologicznym prostacykliny, iloprost powodował następujące efekty:³

• Efekty hemodynamiczne: rozszerzenie naczyń, zaczerwienienie skóry, niedociśnienie
• Wpływ na układ krzepnięcia: hamowanie czynności płytek krwi
• Efekty oddechowe: niewydolność oddechowa
• Objawy ogólne zatrucia: apatia, zaburzenia chodu i zmiany postawy

W badaniach z ciągłą infuzją dożylną lub podskórną iloprostu prowadzonych przez okres do 26 tygodni u gryzoni i nie-gryzoni, przy ekspozycji ogólnoustrojowej 14-47 razy większej niż u ludzi (na podstawie stężenia w osoczu krwi), nie stwierdzono toksycznego wpływu na narządy. Obserwowane efekty ograniczały się do przewidywalnego działania farmakologicznego, takiego jak niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność i nasilona perystaltyka jelit.⁴

Szczególnie istotne są wyniki długoterminowego badania inhalacyjnego u szczurów trwającego 26 tygodni. W badaniu tym określono dawkę 48,7 mikrogramów/kg mc. na dobę jako dawkę bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level). Ekspozycja ogólnoustrojowa przy tej dawce ponad 10-krotnie przekraczała ekspozycję terapeutyczną u ludzi po inhalacji (pod względem Cmax i zbiorczego AUC).⁵

Potencjalna genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjalnego działania genotoksycznego iloprostu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:⁶

• Badania in vitro: przeprowadzono testy na komórkach bakteryjnych, komórkach ssaków i ludzkich limfocytach
• Badania in vivo: wykonano test mikrojądrowy

Żadne z powyższych badań nie dostarczyło dowodów na działanie mutagenne iloprostu, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego tej substancji.⁶

W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości na szczurach i myszach nie wykazano potencjalnego działania kancerogennego iloprostu, co potwierdza bezpieczeństwo jego długotrwałego stosowania pod kątem ryzyka rozwoju nowotworów.⁷

Toksyczne działanie na reprodukcję

W badaniach toksyczności dla embrionów i płodów prowadzonych na szczurach, ciągłe dożylne podawanie iloprostu prowadziło do nieprawidłowości pojedynczych paliczków przednich łap u niektórych płodów lub młodych. Co istotne, efekt ten obserwowano niezależnie od zastosowanej dawki.⁸

Zaobserwowanych zmian nie uznano za działanie teratogenne, a raczej za efekt związany z opóźnieniem wzrostu wywołanym przez iloprost w późnym etapie organogenezy, będącym konsekwencją zmian hemodynamicznych w obrębie płodu i łożyska (foetoplacental unit).⁹

Istotnym aspektem jest fakt, że nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych wychowanego potomstwa, co wskazuje, że opóźnienie wzrostu zaobserwowane u szczurów było w pełni kompensowane w okresie rozwoju pourodzeniowego.¹⁰

Warto podkreślić, że w porównywalnych badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach i małpach, nawet po zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki stosowane u ludzi, nie zaobserwowano zniekształceń palców ani innych poważniejszych anomalii rozwojowych.¹¹

W badaniach na szczurach wykazano, że iloprost i/lub jego metabolity w niewielkim stopniu przenikają do mleka (mniej niż 1% dawki iloprostu podawanej dożylnie). Nie stwierdzono zaburzeń rozwoju pourodzeniowego ani zdolności rozrodczych u zwierząt narażonych na lek w okresie laktacji.¹²

Potencjalna miejscowa tolerancja, uczulenie kontaktowe i potencjalna antygenowość

W badaniach inhalacyjnych prowadzonych na szczurach przez okres 26 tygodni, przy zastosowaniu iloprostu w stężeniu 20 mikrogramów/ml (odpowiadającym stężeniu w preparacie Iloprost Zentiva), nie stwierdzono żadnego miejscowego podrażnienia w obrębie górnych ani dolnych dróg oddechowych.¹³

Przeprowadzono również testy skórne (test maksymalizacji) oraz badania antygenowości na świnkach morskich, które nie wykazały działania uczulającego iloprostu.¹⁴