Właściwości farmakodynamiczne leku Iloprost Zentiva

Iloprost Zentiva to preparat zawierający jako substancję czynną iloprost w postaci iloprostu trometamolu, w stężeniu 20 mikrogramów/ml jako roztwór do nebulizacji. Preparat został sklasyfikowany jako inhibitor agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny) należący do grupy farmakoterapeutycznej o kodzie ATC: B01AC11.^{1}

Mechanizm działania

Iloprost jest syntetycznym analogiem prostacykliny, którego działanie farmakologiczne potwierdzono w badaniach in vitro. Wykazuje on wielokierunkowe działanie biologiczne, które obejmuje:^{2}

• Działanie przeciwpłytkowe – hamowanie agregacji i przylegania płytek krwi oraz reakcji uwalniania
• Działanie naczyniowe – rozszerzenie tętniczek i żyłek
• Wpływ na mikrokrążenie – zwiększenie gęstości naczyń włosowatych oraz zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina czy histamina
• Działanie fibrynolityczne – stymulacja endogennego potencjału fibrynolitycznego

Działania farmakologiczne po podaniu wziewnym

Po podaniu iloprostu w postaci inhalacji obserwuje się bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc. Efekt ten wiąże się z istotną poprawą parametrów hemodynamicznych, takich jak:^{3}

• Obniżenie ciśnienia w tętnicach płucnych
• Zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego
• Poprawa rzutu serca
• Zwiększenie saturacji mieszanej krwi żylnej

Właściwości hemodynamiczne obserwowane po podaniu preparatu sugerują preferencyjne działanie leczenia wziewnego na naczynia płucne. Rozszerzenie naczyń płucnych po każdorazowej inhalacji utrzymuje się przez okres 1-2 godzin. Należy jednak zauważyć, że ostra odpowiedź hemodynamiczna nie zawsze koreluje z długoterminowymi korzyściami z leczenia podawanego wziewnie iloprostem.^{4}

Badania kliniczne i skuteczność kliniczna

Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Skuteczność kliniczna iloprostu została oceniona w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III z zastosowaniem metodyki podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie RRA02997). W badaniu wzięło udział 203 dorosłych pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym, z których 101 otrzymywało wziewny iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml, a 102 placebo.^{5}

Iloprost (lub placebo) dodawano do dotychczasowego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować stosowanie w skojarzeniu:^{6}

• Leków przeciwzakrzepowych
• Leków rozszerzających naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego)
• Diuretyków
• Terapii tlenowej
• Naparstnicy

Z badania wyłączono pacjentów przyjmujących PGI2 (prostacyklinę lub jej analogi).^{7}

Charakterystyka populacji badanej

W badaniu uczestniczyło:^{8}

• 108 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym
• 95 pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym, w tym:
  • 56 pacjentów z przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową
  • 34 pacjentów z chorobą tkanki łącznej (w tym zespół CREST i twardzina skóry)
  • 4 pacjentów, u których rozważano związek z przyjmowaniem produktów leczniczych zmniejszających łaknienie

Wartości uzyskane podczas wstępnego testu 6-minutowego marszu wskazywały na umiarkowane ograniczenie wysiłkowe. W grupie otrzymującej iloprost średni dystans wynosił 332 metry (mediana: 340 metrów), a w grupie placebo średnio 315 metrów (mediana: 321 metrów). W grupie otrzymującej iloprost średnia dobowa inhalowana dawka wynosiła 30 mikrogramów (zakres: 12,5-45 mikrogramów/dobę).^{9}

Pierwszorzędowy punkt końcowy i wyniki

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było kryterium łącznej odpowiedzi składające się z:^{10}

• Poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu) po 12 tygodniach o co najmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową
• Poprawy o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową
• Braku pogorszenia nadciśnienia płucnego lub zgonu przed upływem 12 tygodni

Wskaźnik odpowiedzi w grupie otrzymującej iloprost wyniósł 16,8% (17/101 pacjentów), natomiast w grupie placebo 4,9% (5/102 pacjentów), co stanowi statystycznie istotną różnicę (p = 0,007).^{11}

Wyniki drugorzędowych punktów końcowych

W odniesieniu do testu 6-minutowego marszu, w grupie otrzymującej iloprost odnotowano średnią poprawę o 22 metry po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartością wyjściową. W grupie placebo zaobserwowano natomiast pogorszenie o 3,3 metra. Należy zaznaczyć, że analiza nie uwzględniała danych o zgonach lub brakujących wartościach.^{12}

W zakresie oceny klasy NYHA, w grupie leczonej iloprostem odnotowano:^{13}

• Poprawę u 26% pacjentów (w porównaniu do 15% w grupie placebo) – różnica statystycznie istotna (p = 0,032)
• Brak zmian u 67,7% pacjentów (w porównaniu do 76% w grupie placebo)
• Pogorszenie u 6,3% pacjentów (w porównaniu do 9% w grupie placebo)

W ramach badania przeprowadzono również inwazyjną ocenę parametrów hemodynamicznych na początku badania oraz po 12 tygodniach leczenia.^{14}

Analiza w podgrupach

Analiza podgrup wykazała zróżnicowane efekty terapeutyczne w zależności od typu nadciśnienia płucnego:^{15}

• W podgrupie pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym nie zaobserwowano istotnego działania terapeutycznego w porównaniu do placebo w teście 6-minutowego marszu
• W podgrupie pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (49 pacjentów otrzymujących iloprost, 46 pacjentów w grupie placebo) zaobserwowano znaczącą poprawę:
  • Średni przyrost dystansu w teście 6-minutowego marszu o 44,7 metra (przy średniej wartości wyjściowej 329 metrów)
  • W grupie placebo odnotowano zmniejszenie dystansu o 7,4 metra (przy średniej wartości wyjściowej 324 metry)

Analiza ta nie uwzględniała danych o zgonach lub brakujących wartościach.^{16}

Terapia skojarzona z bozentanem

Przeprowadzono małe (badanie STEP), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo 12-tygodniowe badanie, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej iloprostem i bozentanem.^{17}

W badaniu uczestniczyło 34 pacjentów leczonych bozentanem w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni, których stan hemodynamiczny przed włączeniem do badania był stabilny. Pacjenci dobrze tolerowali dodanie podawanego wziewnie iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml (do 5 mikrogramów 6-9 razy na dobę w czasie aktywności dziennej). Średnia dawka dobowa iloprostu wynosiła 27 mikrogramów, a średnia liczba inhalacji na dobę – 5,6.^{18}

Ostre zdarzenia niepożądane u pacjentów otrzymujących jednocześnie bozentan i iloprost były zgodne z profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym w bardziej obszernym badaniu fazy III, w którym pacjenci otrzymywali tylko iloprost. Ze względu na ograniczoną wielkość próby i krótki czas trwania badania, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności tego połączenia.^{19}

Stosowanie w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania iloprostu u dzieci z nadciśnieniem płucnym, dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.^{20}