Właściwości farmakokinetyczne
Paklitaksel

Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu

Paklitaksel jest substancją czynną stosowaną w leczeniu onkologicznym, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się złożoną dystrybucją, metabolizmem i eliminacją. Badania farmakokinetyczne paklitakselu przeprowadzono głównie dla dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. podawanych w 3-godzinnych lub 24-godzinnych infuzjach dożylnych.¹

Absorpcja i stężenie w osoczu

Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że średni ostateczny okres półtrwania waha się od 3,0 do 52,7 godzin, natomiast średni klirens całkowity (niekompartmentowy) wynosi od 11,6 do 24,0 l/godz./m² pc.^{2 3}

Istotną obserwacją jest fakt, że całkowity klirens paklitakselu zmniejsza się przy większych stężeniach leku w osoczu, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę substancji.^{4 5}

Podczas podawania paklitakselu w 3-godzinnej infuzji dożylnej w rosnących dawkach zaobserwowano nieliniowość farmakokinetyczną. Zwiększenie dawki o 30% (ze 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc.) powoduje nieproporcjonalnie wyższy wzrost parametrów farmakokinetycznych – wartości Cmax i AUC0-∞ zwiększają się odpowiednio o 75% i 81%.^{6 7}

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosi od 198 do 688 l/m² pc., co wskazuje na znaczącą dystrybucję w przestrzeni pozanaczyniowej i/lub silne wiązanie z tkankami.^{8 9}

W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza (89-98%). Istotne jest również, że obecność innych leków, takich jak cymetydyna, ranitydyna, deksametazon czy difenhydramina, nie wpływa na stopień wiązania paklitakselu z białkami.^{10 11}

Różnice osobnicze w ekspozycji systemowej na paklitaksel są minimalne, a badania nie wykazały kumulacji leku po wielokrotnych cyklach terapii.^{12 13}

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne dla mięsaka Kaposi

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 19 pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego, którym podawano paklitaksel w dawce 100 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej, określono następujące parametry:

^{14 15}

Metabolizm

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie został w pełni poznany. Wiadomo jednak, że główną drogę eliminacji paklitakselu stanowi metabolizm wątrobowy oraz wydzielanie z żółcią.^{16 17}

Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez enzymy układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego radioizotopowo paklitakselu, z kałem wydalane były następujące metabolity:

• 6-α-hydroksypaklitaksel (średnio 26% radioaktywności) – powstaje przy udziale izoenzymu CYP2C8¹⁸
• 3′-p-hydroksypaklitaksel (średnio 2% radioaktywności) – powstaje przy udziale izoenzymu CYP3A4¹⁹
• 6-α-3′-p-dihydroksypaklitaksel (średnio 6% radioaktywności) – powstaje przy udziale obu izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4²⁰

Eliminacja

Średnie wartości całkowitej ilości niezmienionego paklitakselu wydalanego w moczu wynoszą od 1,3% do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczący udział klirensu pozanerkowego w procesie eliminacji leku.^{21 22}

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Jednak w przypadku jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji, parametry farmakokinetyczne mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów niedializowanych.^{23 24}

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych, w których podawano paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną, zaobserwowano istotne interakcje farmakokinetyczne. Jednoczesne stosowanie tych leków powodowało wydłużenie dystrybucji i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Całkowita ekspozycja osocza na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel podawano bezpośrednio po doksorubicynie, w porównaniu do schematu, w którym leki podawano w odstępie 24 godzin.^{25 26}

Przed zastosowaniem paklitakselu w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak cisplatyna, doksorubicyna czy trastuzumab, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego tych produktów w celu uzyskania dodatkowych informacji o interakcjach farmakokinetycznych.^{27 28}