Właściwości farmakodynamiczne
Paklitaksel

Właściwości farmakodynamiczne paklitakselu

Paklitaksel należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych (taksoidy), kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC): L01CD01. Substancja ta wykazuje antagonistyczne działanie wobec mikrotubuli, wspierając powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizując je poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Mechanizm działania paklitakselu polega na hamowaniu prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla podstawowych funkcji komórkowych związanych z interfazą i podziałem mitotycznym. Dodatkowo, paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli w trakcie całego cyklu komórkowego oraz licznych gwiazd mikrotubularnych podczas mitozy.¹²³

Skuteczność w raku jajnika

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu jako leku pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika oceniono w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną, porównując terapię paklitakselem z cisplatyną do standardowej terapii cyklofosfamidem (750 mg/m² pc.) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m² pc.). W badaniu grupy Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika w stadium zaawansowania IIb-c, III lub IV otrzymało maksymalnie 9 cykli leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w ciągu 3 godzin) z następczym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) lub schemat kontrolny.⁴

W drugim dużym badaniu (GOG-111/BMS CA139-022) oceniano maksymalnie 6 cykli terapii paklitakselem (135 mg/m² pc. w 24-godzinnej infuzji) z następowym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika w stadium III/IV z nowotworem resztkowym >1 cm po wcześniejszej laparotomii lub z przerzutami odległymi.^{1 cm po wcześniejszej laparotomii lub z przerzutami odległymi oceniano terapię składającą się z maksymalnie 6 cykli paklitakselu (135 mg/m² pc. w ciągu 24 godzin), z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) w porównaniu z grupą kontrolną.”>51 cm po laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi.”>6}

Chociaż nie porównywano bezpośrednio dwóch różnych schematów dawkowania paklitakselu, to w obu badaniach pacjentki leczone paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną wykazywały istotnie lepszą odpowiedź kliniczną, dłuższy czas do progresji choroby oraz dłuższy czas przeżycia w porównaniu do pacjentek otrzymujących standardową terapię.⁷⁸

U chorych z zaawansowanymi postaciami raka jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do pacjentek otrzymujących cyklofosfamid z cisplatyną obserwowano nasilenie objawów neurotoksyczności, bólów mięśni i stawów, natomiast rzadziej występowało działanie hamujące na szpik kostny.⁹¹⁰

Skuteczność w raku piersi

Leczenie adjuwantowe raka piersi

W badaniu CALGB 9344 (BMS CA 139-223) oceniano 3121 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, które po czterech cyklach leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (AC) otrzymywały terapię uzupełniającą paklitakselem lub pozostawały bez leczenia. Mediana czasu obserwacji wynosiła 69 miesięcy. Pacjentki otrzymujące paklitaksel miały znamiennie mniejsze (18%) ryzyko nawrotu choroby (p=0,0014) oraz istotnie mniejsze (19%) ryzyko zgonu (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących wyłącznie terapię AC.¹¹¹²

Retrospektywne analizy wykazały korzyść dla wszystkich podgrup pacjentek. U pacjentek z guzami bez ekspresji receptorów hormonalnych lub guzami o nieokreślonym statusie receptorowym, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). Natomiast w podgrupie pacjentek z nowotworami z ekspresją receptorów hormonalnych, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07).¹³¹⁴

Warto zauważyć, że schemat badania nie przewidywał oceny wpływu leczenia dłuższego niż 4 cykle terapii AC. Nie można zatem wykluczyć, że obserwowane działanie może być częściowo spowodowane różnicą w czasie trwania chemioterapii w dwóch ramionach leczenia (AC: 4 cykle, AC + paklitaksel: 8 cykli). Dlatego adjuwantowe leczenie paklitakselem należy rozważać jako alternatywę do przedłużonej terapii AC.¹⁵¹⁶

W drugim dużym badaniu klinicznym o podobnym schemacie (NSABP B-28, BMS CA139-270) 3060 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, po zastosowaniu czterech cykli terapii AC, zostało zrandomizowanych do grupy bez chemioterapii lub do grupy otrzymującej cztery cykle leczenia paklitakselem w dawce 225 mg/m² pc. Po okresie obserwacji o medianie 64 miesiące, u pacjentek leczonych paklitakselem stwierdzono statystycznie znamienne (p=0,006) zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% w porównaniu do pacjentek poddawanych tylko terapii AC.¹⁷¹⁸

Leczenie paklitakselem powodowało również zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Wszystkie analizy podgrup wykazywały lepsze wyniki w ramieniu paklitakselu. W tym badaniu pacjentki z nowotworami z ekspresją receptora hormonalnego miały zmniejszone ryzyko nawrotu o 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92), natomiast w podgrupie pacjentek z nowotworami bez ekspresji receptorów hormonalnych występowało zmniejszenie ryzyka nawrotów o 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11).¹⁹²⁰

Leczenie pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami

Skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami oceniano w dwóch głównych, randomizowanych, kontrolowanych i otwartych badaniach III fazy.²¹²²

W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) skojarzenie doksorubicyny podawanej w bolusie (50 mg/m² pc.) z paklitakselem podawanym po 24 godzinach (220 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej) (terapia AT) porównano ze standardowym schematem FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc. i cyklofosfamid 500 mg/m² pc.). W obu przypadkach podawano 8 cykli leczenia co 3 tygodnie. W tym randomizowanym badaniu brało udział 267 pacjentek z przerzutową postacią raka piersi, które albo nie otrzymywały wcześniej chemioterapii, albo otrzymywały tylko chemioterapię w leczeniu uzupełniającym, bez użycia antracyklin.²³²⁴

Wyniki wykazały istotną różnicę w czasie do progresji choroby między pacjentkami leczonymi AT i pacjentkami leczonymi FAC (8,2 vs. 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana czasu przeżycia była znacząco lepsza dla grupy otrzymującej paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną niż dla grupy otrzymującej FAC (23,0 vs. 18,3 miesiąca; p=0,004). W grupie AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek otrzymywało w okresie kontrolnym chemioterapię, która w 7% oraz w 50% przypadków wiązała się z podaniem taksoidów.²⁵²⁶

Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie był również istotnie większy w grupie leczonej AT w porównaniu z grupą FAC (68% vs. 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną, w porównaniu do 8% pacjentek leczonych schematem FAC. Wszystkie niezależne oceny skuteczności ze ślepą próbą potwierdziły uzyskane wyniki.²⁷²⁸

W drugim głównym badaniu (HO648g) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem (Herceptin) w analizie planowej podgrupy pacjentek z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją HER2 (2+ lub 3+ w badaniu immunohistochemicznym), leczonych wcześniej antracyklinami. Nie badano skuteczności połączenia trastuzumabu i paklitakselu u pacjentek nieleczonych uprzednio antracyklinami w terapii adjuwantowej.²⁹³⁰

Porównano połączenie trastuzumabu (dawka nasycająca 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) i paklitakselu (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie) z monoterapią paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie) u 188 pacjentek. Paklitaksel podawano co 3 tygodnie przez co najmniej 6 cykli, natomiast trastuzumab otrzymywano tygodniowo aż do progresji choroby.³¹³²

Wyniki wykazały istotną korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, w zakresie czasu do progresji choroby (6,9 vs. 3,0 miesiące), odsetka odpowiedzi (41% vs. 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 vs. 4,5 miesiąca). Najpoważniejszym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca.³³³⁴

Skuteczność w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Skuteczność paklitakselu w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) oceniano w dwóch badaniach III fazy z udziałem 367 pacjentów otrzymujących paklitaksel. Stosowano schemat paklitaksel 175 mg/m² pc. z następczym podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. W badaniach randomizowanych, w jednym porównywano terapię paklitakselem z leczeniem cisplatyną 100 mg/m² pc., w drugim z tenipozydem 100 mg/m² pc. z następczym podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. (łącznie 367 pacjentów w grupach porównawczych).³⁵³⁶

Wyniki uzyskane w obu badaniach były podobne. W odniesieniu do głównego punktu końcowego, jakim była śmiertelność, nie obserwowano znamiennych różnic między schematami leczenia z paklitakselem a grupami porównawczymi (mediany czasów przeżycia wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca w grupach z paklitakselem oraz 8,6 i 9,9 miesiąca w grupach porównawczych). Nie stwierdzono również istotnych różnic pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby.³⁷³⁸

Zaobserwowano natomiast istotną korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej. Badania jakości życia wykazały, że schematy leczenia zawierające paklitaksel są korzystniejsze dla pacjentów w odniesieniu do utraty apetytu, jednak są one mniej korzystne w zakresie występowania neuropatii obwodowej (p<0,008).<sup data-drug="Paclitaxel Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano znaczącą korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej. Badania jakości życia pokazały, że leczenie paklitakselem jest korzystniejsze dla pacjentów, w odniesieniu do utraty apetytu, ale jest wyraźnie mniej korzystne, jeśli chodzi o występowanie neuropatii obwodowej (p 39<sup data-drug="Paclitaxel-Ebewe" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p40

Skuteczność w zaawansowanym mięsaku Kaposiego w przebiegu AIDS

W leczeniu mięsaka Kaposiego związanego z AIDS (MK) skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w badaniu nieporównawczym z udziałem pacjentów z zaawansowaną postacią MK, leczonych uprzednio chemioterapią układową. Głównym punktem końcowym badania była ocena odpowiedzi guza na leczenie.⁴¹⁴²

Spośród 107 pacjentów, 63 uznano za opornych na liposomalne antracykliny. Ta podgrupa została uznana za podstawową populację do analizy skuteczności. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa) po 15 cyklach terapii wynosił 57% (95% przedział ufności: 44-70%) u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny. Ponad 50% odpowiedzi było widocznych już po pierwszych 3 cyklach leczenia.⁴³⁴⁴

U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny odsetki odpowiedzi na leczenie były porównywalne zarówno u tych, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%), jak i u pacjentów, którzy otrzymali inhibitor proteazy co najmniej 2 miesiące przed leczeniem paklitakselem (60,9%). Mediana czasu do progresji w głównej populacji wynosiła 468 dni (95% przedział ufności: 257 dni – wartość nieoceniona). Mediany przeżycia nie można było obliczyć, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła 617 dni u pacjentów z podstawowej populacji.⁴⁵⁴⁶

⁴⁷⁴⁸