Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Produkt leczniczy Bortezomib Adamed, zawierający 2,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego), występuje w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu, natomiast 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne tego leku.¹

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² (w bolusie) pacjentom ze szpiczakiem mnogim, których klirens kreatyniny przekraczał 50 ml/min, obserwowano osiągnięcie średnich maksymalnych stężeń osoczowych bortezomibu na poziomie 57 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 112 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². W przypadku podawania kolejnych dawek leku, maksymalne stężenia osoczowe wynosiły od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².²

Badania porównawcze dróg podania leku wykazały, że całkowita ekspozycja systemowa (AUClast) po podaniu podskórnym i dożylnym dawki 1,3 mg/m² jest równoważna. Zauważono jednak istotną różnicę w stężeniu maksymalnym (Cmax) pomiędzy drogami podania – po podaniu podskórnym osiągało ono wartość 20,4 ng/ml, podczas gdy po dożylnym było znacznie wyższe i wynosiło 223 ng/ml. Średnia geometryczna wskaźnika AUClast dla obu dróg podania wyniosła 0,99, z 90% przedziałem ufności 80,18% – 122,80%.³

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, wynoszącą od 1659 do 3294 l po podaniu dożylnym w dawce 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m², zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym. Tak wysoka wartość wskazuje na znaczącą dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych. W badaniach in vitro wykazano, że w zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/ml, bortezomib wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej średnio w 82,9%. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie jest zależny od stężenia leku w osoczu.⁴

Metabolizm

Metabolizm bortezomibu został dokładnie zbadany w warunkach in vitro przy użyciu ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA. Wykazano, że główną drogą metaboliczną jest oksydacja za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, przede wszystkim 3A4, 2C19 i 1A2. Najważniejszym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji, tworząc kilka kolejnych metabolitów. Warto podkreślić, że metabolity powstałe w wyniku deboronacji są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.⁵

Eliminacja

Bortezomib charakteryzuje się zróżnicowanym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂), który w przypadku dawek wielokrotnych wynosi od 40 do 193 godzin. Interesującym zjawiskiem farmakokinetycznym jest szybsza eliminacja leku po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z eliminacją po zastosowaniu kolejnych dawek. Średni klirens całkowity po podaniu pierwszej dawki wynosił 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Przy kolejnych dawkach obserwowano znacznie niższe wartości klirensu całkowitego: od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m².⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu został przeanalizowany podczas badania fazy I w pierwszym cyklu terapii. Badanie objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi, u których występowały zaburzenia czynności wątroby o różnym nasileniu. Stosowano dawki bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m².⁷

Wyniki badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodują istotnych zmian w wartościach AUC bortezomibu znormalizowanych do dawki w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano znaczący wzrost znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%. U tych pacjentów zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej leku oraz dokładne monitorowanie przebiegu terapii.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia. Pacjentów przydzielono do grup na podstawie wartości klirensu kreatyniny (CrCL):

• grupa z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12)
• grupa z łagodnymi zaburzeniami (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10)
• grupa z umiarkowanymi zaburzeniami (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9)
• grupa z ciężkimi zaburzeniami (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3)

W badaniu uczestniczyli również pacjenci dializowani (n=8), którym podawano lek po zakończeniu dializy. Wszyscy pacjenci otrzymywali bortezomib dożylnie w dawkach od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, którzy zostali zaklasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i ciężkie (CrCL 9

Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, takie jak znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax, były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę bortezomibu.¹⁰