Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania bortezomibu przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej, ogólnej toksyczności oraz wpływu na układ sercowo-naczyniowy, które dostarczają kluczowych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Genotoksyczność

W zakresie potencjału genotoksycznego bortezomibu, przeprowadzono szereg badań zarówno in vitro, jak i in vivo. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO), bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną, powodując strukturalne aberracje chromosomów już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml. Natomiast w innych badaniach genotoksyczności wyniki były negatywne. Bortezomib nie wykazał działania genotoksycznego w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) ani w teście mikrojąderkowym przeprowadzonym in vivo u myszy.²

Wpływ na rozród i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały embrio- i fetotoksyczność bortezomibu, jednak tylko przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki wywołujące toksyczność matczyną.³

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących płodności, jednak oceniono tkanki układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne bortezomibu. W badaniu trwającym 6 miesięcy na szczurach zaobserwowano efekt zwyrodnieniowy zarówno w jądrach, jak i jajnikach, co wskazuje, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁴

Toksyczność ogólna

W badaniach dotyczących toksyczności ogólnej, obejmujących wielocyklowe leczenie bortezomibem, które przeprowadzono na szczurach i małpach, zidentyfikowano główne narządy docelowe ekspozycji na lek. Obserwowane efekty obejmowały:

• Przewód pokarmowy – skutkujący wymiotami i/lub biegunką
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – powodujące obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Obwodową neuropatię – obserwowaną u małp, myszy i psów, z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Niewielkie zmiany w nerkach

Istotną obserwacją było to, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co sugeruje potencjalną odwracalność efektów toksycznych bortezomibu.⁵

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli w ogóle zachodzi. Znaczenie tego faktu dla zastosowania klinicznego u ludzi pozostaje nieznane.⁶

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały istotne oddziaływania bortezomibu. Podawanie dożylne dawek przekraczających dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m², wiązało się z:

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem
• W skrajnych przypadkach – zgonem

Warto odnotować, że psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie z użyciem produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym, co wskazuje na potencjalną odwracalność tych efektów. Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może mieć znaczenie dla oceny ryzyka zaburzeń rytmu serca.⁷