Właściwości farmakodynamiczne
Bortezomib Adamed 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne bortezomibu

Bortezomib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, innych leków przeciwnowotworowych i jest oznaczony kodem ATC: L01XG01. To innowacyjny lek, którego mechanizm działania i właściwości sprawiają, że znajduje zastosowanie głównie w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz chłoniaka z komórek płaszcza.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Bortezomib został specjalnie zaprojektowany jako inhibitor proteasomu, którego działanie polega na hamowaniu podobnej do chymotrypsyny czynności proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy, którego główną funkcją jest degradacja białek wcześniej „wyznaczonych” do eliminacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, zapewniając homeostazę wewnątrzkomórkową.²

Hamowanie proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie, co wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki nowotworowej, ostatecznie prowadząc do jej śmierci. Warto podkreślić, że bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniach 10 µmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz, będąc jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywnym w stosunku do proteasomu w porównaniu do kolejnego preferowanego enzymu.³

Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib dysocjuje z połączenia z proteasomem z okresem półtrwania (t₁/₂) wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib ma charakter odwracalny.⁴

Mechanizmy przeciwnowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib oddziałuje na komórki nowotworowe na wiele sposobów. Przede wszystkim wpływa na zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego oraz aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja stanowi niezbędny warunek wielu aspektów rozwoju nowotworu, wpływając na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania międzykomórkowe oraz przerzuty nowotworowe.⁵

W przypadku szpiczaka mnogiego, bortezomib specyficznie wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Z badań wynika, że bortezomib wykazuje działanie cytotoksyczne wobec wielu różnych typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe.⁶

W badaniach in vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, szczególnie w szpiczaku mnogim. Dane pochodzące z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują również, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów, jednocześnie hamując czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, którzy byli leczeni bortezomibem.⁷

Skuteczność kliniczna bortezomibu

Szpiczak mnogi – skuteczność w różnych schematach podania

Kliniczna skuteczność bortezomibu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej w leczeniu szpiczaka mnogiego. Badania wykazały, że lek może być skutecznie podawany zarówno drogą dożylną, jak i podskórną.⁸

W otwartym randomizowanym badaniu III fazy typu non-inferiority porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie u 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Badanie wykazało, że obie drogi podania zapewniają porównywalną skuteczność terapeutyczną, przy czym odsetek odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem wyniósł 42% w obu grupach.⁹

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

W badaniu DOXIL-MMY-3001 przeprowadzonym na 646 pacjentach porównano bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu stosowanego w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w porównaniu do monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Analiza wykazała istotną redukcję ryzyka czasu do progresji (TTP) o 45% (95% CI; 29-57%, p <0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących terapię skojarzoną.<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy z grupami równoległymi, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. […] Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p 10

Terapia skojarzona z deksametazonem

Ze względu na brak bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis). Porównano wyniki z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001).¹¹

Analiza wykazała poprawę odsetka całkowitej odpowiedzi (ORR – CR+PR) z ilorazem szans 3,769 (95% CI 2,045-6,947; p <0,001), przeżycia wolnego od progresji (PFS) z ilorazem ryzyka 0,511 (95% CI 0,309-0,845; p=0,008) oraz czasu do progresji (TTP) z ilorazem ryzyka 0,385 (95% CI 0,212-0,698; p=0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p 12

Powtórne leczenie bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego

W badaniu MMY-2036 RETRIEVE oceniono skuteczność i bezpieczeństwo wznowienia leczenia bortezomibem u 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom podawano bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem.^{18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem.”>13}

Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1, a 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas powtórnego leczenia bortezomibem. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4), co wskazuje na skuteczność reindukcji leczenia bortezomibem u pacjentów, którzy wcześniej odpowiadali na terapię tym lekiem.¹⁴

Skuteczność w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza

W otwartym, randomizowanym badaniu III fazy LYM-3002 porównywano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) (Stopnia II, III lub IV).¹⁵

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle.¹⁶

Wyniki badania wykazały istotną przewagę schematu BR-CAP nad schematem R-CHOP pod względem przeżycia bez progresji (PFS). Mediana PFS wyniosła 24,7 miesiąca (95% CI: 19,8; 31,8) w grupie BR-CAP wobec 14,4 miesiąca (95% CI: 12; 16,9) w grupie R-CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 37% (HR=0,63; 95% CI: 0,50; 0,79; p <0,001).<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeżycie bez progresji (IRC)ᵃ Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRᵇ (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) Medianaᶜ(95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) wartość pᵈ 17

Również wskaźniki odpowiedzi były lepsze w grupie BR-CAP. Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) wyniosła 53,3% w grupie BR-CAP w porównaniu do 41,7% w grupie R-CHOP, a całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR) wyniosła odpowiednio 92,1% wobec 89,5%. Zaobserwowano również trendy w kierunku dłuższego całkowitego przeżycia (OS) na korzyść grupy BR-CAP, gdzie szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 64,4% w grupie BR-CAP w porównaniu do 53,9% w grupie R-CHOP.¹⁸

Skuteczność w leczeniu amyloidozy łańcuchów lekkich

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.¹⁹

Szczegółowe dane z badań klinicznych

Porównanie skuteczności terapii podskórnej i dożylnej

W poniższej tabeli przedstawiono zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim:

²⁰

Wyniki skuteczności w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza

Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności z badania LYM-3002 porównującego schematy BR-CAP i R-CHOP w leczeniu wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza:

<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002. Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP. Liczba pacjentów ITT 243 244. Przeżycie bez progresji (IRC)ᵃ Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRᵇ (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) Medianaᶜ(95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) wartość pᵈ 21

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza, co oznacza, że lek ten nie jest zalecany do stosowania w tej grupie wiekowej.²²