Dawkowanie i sposób podawania leku Bortezomib Adamed

Leczenie bortezomibem musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Przygotowanie leku do użycia może być wykonane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny¹.

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

U pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia, dawkowanie bortezomibu zależy od rodzaju terapii:²

Monoterapia

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Okres trzech tygodni stanowi jeden pełny cykl leczenia. Pacjenci z potwierdzoną całkowitą remisją powinni otrzymać dodatkowo 2 cykle, natomiast pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji – w sumie 8 cykli leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu należy zachować odstęp minimum 72 godzin³.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie należy przerwać natychmiast w przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub toksyczności hematologicznej stopnia 4., z wyjątkiem neuropatii (omówionej poniżej). Po ustąpieniu objawów toksycznych, można wznowić leczenie ze zmniejszoną o 25% dawką (z 1,3 mg/m² na 1,0 mg/m², lub z 1,0 mg/m² na 0,7 mg/m²). Jeśli objawy nie ustąpią lub nawrócą po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie terapii, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko⁴.

Postępowanie w przypadku neuropatii związanej z leczeniem bortezomibem

Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką neuropatią mogą być leczeni bortezomibem wyłącznie po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści. W przypadku wystąpienia lub nasilenia neuropatii obwodowej związanej z leczeniem bortezomibem, należy dostosować dawkowanie zgodnie z poniższą tabelą⁵.

* złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.;
** czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.⁶

Terapia skojarzona

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii, jeśli choroba nie postępuje i pacjent toleruje leczenie. Pacjenci z pełną odpowiedzią mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po stwierdzeniu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to więcej niż 8 cykli⁷.

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle⁸.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej

Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy stosować te same zalecenia, które opisano powyżej dla monoterapii⁹.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w skojarzeniu z doustnymi melfalanem i prednizonem w sześciotygodniowych cyklach leczenia. W cyklach 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dni 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.), a w cyklach 5-9 raz w tygodniu (dni 1., 8., 22. i 29.). Melfalan (9 mg/m²) i prednizon (60 mg/m²) podawane są doustnie w dniach 1-4 pierwszego tygodnia każdego cyklu. Podaje się łącznie 9 cykli leczenia skojarzonego¹⁰.

B=bortezomib; M=melfalan, P=prednizon¹¹

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego należy spełnić następujące warunki:¹²

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 10⁹/l
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

¹³

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukująca)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego¹⁴.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, a jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2¹⁵.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci, którzy co najmniej częściowo odpowiadają na leczenie, otrzymali 2 dodatkowe cykle¹⁶.

B=Bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid
a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.
b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.¹⁷

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych¹⁸.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Bortezomib podaje się dożylnie lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Okres trzech tygodni stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, jednak pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle. Odstęp między kolejnymi dawkami bortezomibu powinien wynosić co najmniej 72 godziny¹⁹.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem:²⁰

• rytuksymab w dawce 375 mg/m²
• cyklofosfamid w dawce 750 mg/m²
• doksorubicyna w dawce 50 mg/m²

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:²¹

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1 500/μl
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie bortezomibem należy przerwać po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3²².

²³

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych²⁴.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak jest badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych²⁵.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% w wieku co najmniej 75 lat. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat, oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane²⁶.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawkowania i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m²²⁷.

Skróty: AspAT=Aminotransferaza asparaginianowa; GGN=górna granica normy.
* w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).²⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL <20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, powinien on być podawany po zabiegu dializy²⁹.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat³⁰.

Sposób podawania

Bortezomib Adamed 2,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań można podawać dożylnie lub podskórnie³¹.

Produktu leczniczego Bortezomib Adamed nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem³².

Wstrzyknięcie dożylne

Bortezomib Adamed 2,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, po rozpuszczeniu podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym trwającym 3-5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Adamed powinny upłynąć co najmniej 72 godziny³³.

Wstrzyknięcie podskórne

Bortezomib Adamed 2,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, po rozpuszczeniu podaje się podskórnie w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (z prawej lub lewej strony). Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać miejsca kolejnych wstrzyknięć. W przypadku wystąpienia reakcji w miejscu wkłucia po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Adamed zaleca się wstrzyknięcia podskórne produktu Bortezomib Adamed 2,5 mg o mniejszym stężeniu, rozcieńczając go do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml lub zmianę metody podawania na wstrzyknięcia dożylne³⁴.

Gdy produkt Bortezomib Adamed podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych³⁵.