Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Bortezomib Adamed

Przy zastosowaniu bortezomibu w terapii należy zachować szczególną ostrożność oraz wdrożyć odpowiednie środki monitorujące i zapobiegawcze ze względu na specyficzny profil działań niepożądanych tego leku. Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem w skojarzeniu z innymi lekami, niezbędne jest zapoznanie się z ich charakterystykami. Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie talidomidu, gdzie konieczne jest wykluczenie ciąży oraz wdrożenie skutecznych metod antykoncepcji¹.

Przeciwwskazania dotyczące drogi podania

Stosowanie bortezomibu wiąże się z ryzykiem poważnych powikłań związanych z niewłaściwą drogą podania. Zgłaszano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu dooponowym. Bortezomib Adamed w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, o mocy 2,5 mg, może być podawany wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Kategorycznie zabrania się podawania bortezomibu dooponowo².

Toksyczność ze strony przewodu pokarmowego

W trakcie terapii bortezomibem bardzo często obserwuje się objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Szczególnie istotne jest monitorowanie pacjentów z zaparciami, gdyż niezbyt często notowano przypadki niedrożności jelit. Pacjenci z zaparciami powinni być poddani szczególnej obserwacji klinicznej³.

Toksyczność hematologiczna

Terapia bortezomibem bardzo często prowadzi do toksyczności hematologicznej, objawiającej się głównie jako małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Charakterystyczne dla leczenia bortezomibem jest występowanie przemijającej trombocytopenii, która w cyklu leczenia osiąga najniższy poziom w 11. dniu, a następnie wraca do wartości wyjściowych w kolejnym cyklu⁴.

Nasilenie małopłytkowości wykazuje zależność od wyjściowej liczby płytek krwi:

• Przy początkowych wartościach <75 000/μl - u 90% pacjentów podczas leczenia obserwowano spadek liczby płytek ≤25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl⁵
• Przy początkowych wartościach >75 000/μl – tylko u 14% pacjentów stwierdzano spadek liczby płytek krwi ≤25 000/μl⁶

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) obserwowano wyższą częstość występowania trombocytopenii w schemacie zawierającym bortezomib. W badaniu LYM-3002 trombocytopenię stopnia ≥3 stwierdzano u 56,7% pacjentów w grupie BR-CAP (bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon) w porównaniu do 5,8% w grupie R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon)⁷.

Ze względu na ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych podczas leczenia bortezomibem, należy monitorować liczbę płytek krwi przed każdym podaniem leku. Zalecane jest wstrzymanie leczenia przy spadku liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl lub ≤30 000/µl przy terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem⁸.

Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek. W przypadku klinicznego wskazania należy rozważyć przetoczenie płytek krwi⁹.

U pacjentów z MCL obserwuje się również przemijającą neutropenię, która osiąga najniższy poziom w 11. dniu cyklu. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią konieczna jest obserwacja w kierunku objawów infekcji i szybkie wdrożenie odpowiedniego leczenia. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. W badaniu LYM-3002 czynniki te stosowano u 78% pacjentów w grupie BR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP¹⁰.

Reaktywacja wirusów

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych ze względu na ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca (Herpes zoster). W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim obserwowano wyższą częstość reaktywacji półpaśca w grupie bortezomib+melfalan+prednizon (14%) w porównaniu do grupy melfalan+prednizon (4%)¹¹. W przypadku pacjentów z MCL częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP¹².

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Przy planowanym stosowaniu rytuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV u pacjentów z grup ryzyka przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zarówno nosicieli, jak i osoby z wywiadem zakażenia, należy starannie monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV podczas i po terapii skojarzonej¹³.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Bardzo rzadko podczas terapii bortezomibem zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do PML i zgonu. Większość przypadków PML diagnozowano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów stosujących leczenie immunosupresyjne przed lub w trakcie terapii bortezomibem¹⁴.

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie oceniać pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych sugerujących PML. W przypadku podejrzenia PML konieczna jest konsultacja ze specjalistą oraz odpowiednia diagnostyka. Przy potwierdzonym rozpoznaniu PML należy natychmiast zakończyć leczenie bortezomibem¹⁵.

Neuropatia obwodowa

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z terapią bortezomibem jest neuropatia obwodowa, przede wszystkim czuciowa. Opisywano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, której towarzyszyła neuropatia czuciowa. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już we wczesnej fazie leczenia, a największe nasilenie obserwuje się po pięciu cyklach terapii¹⁶.

Pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów neuropatii, takich jak:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszenie czucia)
• Parestezje (mrowienie, drętwienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie mięśniowe¹⁷

Porównawcze badanie kliniczne III fazy wykazało, że częstość występowania neuropatii obwodowej co najmniej II stopnia była niższa przy podaniu podskórnym bortezomibu (24%) w porównaniu z podaniem dożylnym (41%, p=0,0124). Podobnie, neuropatia obwodowa co najmniej III stopnia występowała rzadziej przy podaniu podskórnym (6%) niż dożylnym (16%, p=0,0264)¹⁸.

Pacjenci, u których wystąpią nowe objawy neuropatii lub nastąpi pogorszenie istniejącej neuropatii, powinni zostać poddani ocenie neurologicznej. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu leczenia lub zmiana drogi podania na podskórną¹⁹.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami potencjalnie neurotoksycznymi (np. talidomid). Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii polekowej oraz odpowiednią modyfikację dawkowania lub przerwanie leczenia²⁰.

Drgawki

Niezbyt często raportowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych bortezomibem, szczególnie u osób bez wcześniejszego wywiadu drgawek lub padaczki. Należy zachować wzmożoną ostrożność podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek²¹.

Niedociśnienie

Leczenie bortezomibem często wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego/zależnego od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. U niektórych pacjentów mogą występować epizody omdleń związane z niedociśnieniem ortostatycznym²².

Niedociśnienie ortostatyczne nie jest bezpośrednio związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z neuropatią układu autonomicznego, która może być wywołana przez bortezomib lub pogłębiona przez istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa²³.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Przyjmujący leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnieni z powodu nawracających biegunek lub wymiotów²⁴

W terapii niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie pacjenta lub zastosowanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania objawów takich jak zawroty głowy, zamroczenie czy omdlenia²⁵.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem notowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadkie, zwykle odwracalne, szybko rozwijające się zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się drgawkami, nadciśnieniem, bólami głowy, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz neurologicznymi²⁶.

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia metodami obrazowymi mózgu, szczególnie zalecany jest rezonans magnetyczny (MRI). W przypadku wystąpienia tego zespołu należy przerwać leczenie bortezomibem²⁷.

Niewydolność serca

Podczas terapii bortezomibem raportowano przypadki nagłego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia wymagają ścisłego monitorowania²⁸.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych zaobserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych bortezomibem, jednak nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowo-skutkowego²⁹.

Choroby płuc

U pacjentów leczonych bortezomibem rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³⁰

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, aby określić stan wyjściowy dla późniejszej oceny potencjalnych zmian związanych z terapią³¹.

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka³².

W badaniu klinicznym u pacjentów z nawrotem ostrej białaczki szpikowej, którzy otrzymywali dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny razem z daunorubicyną i bortezomibem, odnotowano wczesne zgony z powodu ARDS. W związku z tym nie zaleca się takiego schematu leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny³³.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dokładnej obserwacji³⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na bortezomib jest zwiększona. Takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki leku i dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności³⁵.

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i inne leki w ramach terapii skojarzonej z powodu poważnych zaburzeń medycznych, obserwowano rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Inne zaburzenia czynności wątroby, które mogą wystąpić, to:

• Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemia
• Zapalenie wątroby³⁶

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu³⁷.

Zespół rozpadu guza

Bortezomib jako lek cytotoksyczny może powodować szybką śmierć komórek nowotworowych, co zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i stosować odpowiednie środki zapobiegawcze³⁸.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Należy zachować szczególną ostrożność oraz wdrożyć odpowiednie monitorowanie w następujących przypadkach:

• Jednoczesne podawanie bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (konieczna ścisła obserwacja pacjenta)³⁹
• Jednoczesne stosowanie bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19⁴⁰
• U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe – konieczne jest potwierdzenie prawidłowej funkcji wątroby i zachowanie szczególnej ostrożności⁴¹

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴²

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu należy odstawić bortezomib⁴³.