Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atorvastatin Bluefish AB

Przedstawione dane obejmują kompleksowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w postaci trójwodnej soli wapniowej, która stanowi substancję czynną produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm w zakresie mutagenności, karcinogenności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój.¹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W ramach oceny bezpieczeństwa genetycznego atorwastatyna została poddana kompleksowym badaniom genotoksyczności, które obejmowały serię czterech różnych testów przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz jedno badanie w warunkach in vivo. Wszystkie przeprowadzone testy nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego badanej substancji, co wskazuje na brak zdolności atorwastatyny do wywoływania mutacji genowych lub uszkodzeń chromosomowych.²

Potencjał karcinogenny

Badania dotyczące potencjału karcinogennego atorwastatyny przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały zróżnicowany profil bezpieczeństwa w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:³

• Szczury – nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny niezależnie od zastosowanej dawki, co wskazuje na brak potencjału onkogennego w tym modelu zwierzęcym.⁴
• Myszy – przy zastosowaniu wyższych dawek atorwastatyny, które powodowały ekspozycję systemową (wyrażoną jako AUC 0-24h) 6-11 razy wyższą niż u ludzi otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną, zaobserwowano:
  • U samców – występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych (łagodnych nowotworów wątroby)
  • U samic – występowanie raków wątrobowo-komórkowych (złośliwych nowotworów wątroby)

  Należy podkreślić, że zmiany te wystąpiły przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania wpływu atorwastatyny na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na płodność, organogenezę oraz rozwój pre- i postnatalny.⁶

Dane uzyskane z badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (grupa leków, do której należy atorwastatyna) mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków i płodów. Jednakże szczegółowe badania dotyczące samej atorwastatyny wykazały następujące właściwości:⁷

1. Wpływ na płodność – badania przeprowadzone na szczurach, królikach i psach nie wykazały negatywnego wpływu atorwastatyny na płodność zarówno u samców, jak i samic.⁸
2. Potencjał teratogenny – atorwastatyna nie wykazywała działania teratogennego (zdolności do wywoływania wad wrodzonych) u szczurów, królików i psów.⁹
3. Toksyczność dla płodu – przy zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików zaobserwowano toksyczne działanie atorwastatyny na płód. Należy podkreślić, że efekt ten występował wyłącznie przy dawkach powodujących toksyczność matczyną.¹⁰
4. Wpływ na rozwój postnatalny – w badaniach na szczurach zaobserwowano, że wysokie dawki atorwastatyny podawane ciężarnym samicom powodowały:
   • Opóźnienie rozwoju potomstwa
   • Obniżoną przeżywalność poporodową młodych szczurów

   Efekty te występowały tylko przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹¹

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania przeprowadzone na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez barierę łożyskową. Stężenia leku w osoczu szczurów były zbliżone do stężeń w mleku tych zwierząt, co sugeruje efektywne przenikanie substancji do mleka.¹²

Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego u ludzi. Ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach na organizm ludzki w tym przypadku wymaga dalszych badań klinicznych.¹³