Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Bluefish AB 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna (w postaci trójwodnej soli wapniowej) zawarta w produkcie Atorvastatin Bluefish AB charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w praktyuce klinicznej. Parametry te różnią się zależnie od wieku, płci oraz funkcji wątroby i nerek pacjenta.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia. Charakterystyczną cechą leku jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.²

W przypadku tabletek powlekanych Atorvastatin Bluefish AB biodostępność wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym atorwastatyny. Całkowita biodostępność leku jest jednak znacznie niższa i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga poziom około 30%. Ta różnica wynika z dwóch głównych czynników: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący ≥98%.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom biotransformacji, głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. Podczas metabolizmu powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Powstałe metabolity ulegają następnie dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Badania in vitro wykazały, że aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA zarówno orto-, jak i parahydroksylowych metabolitów jest porównywalna z aktywnością samej atorwastatyny. Co istotne, około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej w krwi krążącej, można przypisać właśnie aktywnym metabolitom.⁶

Eliminacja

Metabolizm atorwastatyny zachodzi zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast wydalanie następuje głównie z żółcią. Ważną cechą farmakokinetyczną leku jest brak istotnej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednakże ze względu na aktywne metabolity, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin.⁸

Interakcje z transporterami

Atorwastatyna jest substratem dla kilku istotnych transporterów wątrobowych, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1.⁹

Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat dla pomp efluksowych, w tym P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Ta właściwość może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy leku.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic, skuteczność działania hipolipemizującego pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci była przedmiotem specjalnego badania. W otwartym, 8-tygodniowym badaniu uczestniczyły dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie grupy: w stadium 1 w skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24).¹²

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 lub 10 mg, albo w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 lub 20 mg, raz na dobę. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jedyną istotną współzmienną w badanej grupie była masa ciała.¹³

Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych. Obserwowano spójne obniżenie stężenia LDL-C i TC w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁴

Płeć

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny wykazują różnice zależne od płci. U kobiet C_max jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) jest o 10% mniejsze. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie przekładają się na zróżnicowaną skuteczność w obniżaniu stężenia lipidów u kobiet i mężczyzn.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ważną cechą atorwastatyny jest brak wpływu niewydolności nerek na stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu. Co istotne, skuteczność działania hipolipemizującego pozostaje zachowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, niewydolność wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (skala Child-Pugh B) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu – C_max wzrasta około 16-krotnie, a AUC około 11-krotnie.¹⁷

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

Transporter OATP1B1 odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy.¹⁸

Szczególnie znaczący jest wariant genotypu SLCO1B1 c.521CC, który jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność leku pozostaje jednak nieznany.¹⁹