Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Bluefish AB 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, w szczególności inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to substancja o działaniu selektywnym, kompetycyjnie inhibitującym enzym reduktazę HMG-CoA, który pełni kluczową rolę w syntezie cholesterolu. Hamowanie aktywności tego enzymu, który jest katalizatorem przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu (prekursora steroli, w tym cholesterolu), stanowi główny mechanizm działania leku.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania atorwastatyny polega na obniżaniu stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie na skutek blokowania reduktazy HMG-CoA. Efektem tego działania jest zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co z kolei nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL.²

W organizmie, triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych poprzez osocze. Lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDL są następnie katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.³

Atorwastatyna dodatkowo zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL, a także prowadzi do nasilonego i długotrwałego wzrostu aktywności receptora LDL, co skutkuje korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząsteczek LDL.⁴

Efektywność obniżania lipidów

Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące.⁵

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna powoduje redukcję stężenia następujących parametrów lipidowych:

• Cholesterolu całkowitego: 30-46%
• LDL-C: 41-61%
• Apolipoproteiny B: 34-50%
• Triglicerydów: 14-33%

Równocześnie zaobserwowano różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.⁶

Wyniki te potwierdzają się zarówno w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak również postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁷

Badania kliniczne skuteczności atorwastatyny

Wpływ na miażdżycę i zdarzenia sercowo-naczyniowe

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B w wyniku stosowania atorwastatyny prowadzi do redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁸

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono u 502 pacjentów z chorobą wieńcową, z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W grupie leczonej atorwastatyną nie stwierdzono progresji miażdżycy.⁹

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,4% w grupie leczonej atorwastatyną (p=0,98) i 2,7% w grupie leczonej prawastatyną (p=0,001). Różnica między skutecznością obydwu leków okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).¹⁰

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Skuteczność atorwastatyny w leczeniu rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii oceniano w wieloośrodkowym 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym. Spośród 335 pacjentów włączonych do badania, u 89 zidentyfikowano homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. W tej grupie średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20% przy dawkach atorwastatyny do 80 mg/dobę.¹¹

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano efekty stosowania atorwastatyny u 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę podawano 1538 pacjentom, a placebo 1548 pacjentom. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹²

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Obserwowana redukcja ryzyka wyniosła 16% (p=0,048), przy czym do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie prowadzono u 10305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁴

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Uzyskano następujące wyniki dotyczące redukcji ryzyka względnego i bezwzględnego:

Wyniki powyższe uzyskano w oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń w okresie obserwacyjnym, którego mediana wynosiła 3,3 roku.¹⁵

Pacjenci z cukrzycą

Wpływ atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Do tego randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego w warunkach podwójnie ślepej próby włączono pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).¹⁶

U wszystkich pacjentów występował przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410), przez okres obserwacji o medianie 3,9 lat.¹⁷

Stopień redukcji ryzyka w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmują: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG (pomostowanie aortalno-wieńcowe), PTCA (przezskórna angioplastyka wieńcowa), rewaskularyzację, udar mózgu.
** Zawał mięśnia sercowego obejmuje: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego.¹⁸

Zapobieganie ponownemu udarowi mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i nie mieli choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.¹⁹

Wśród uczestników badania 60% stanowili mężczyźni, wiek pacjentów mieścił się w przedziale 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²⁰

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI: 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.²¹

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i jednocześnie do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych.

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badanych podzielono na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia w Kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletki w Kohorcie B. Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 23

Już w 2. tygodniu badania zaobserwowano znaczące zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B u wszystkich pacjentów. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie tych parametrów już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną.²⁴

W 8. tygodniu badania średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁵

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie uczestniczyło 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było potwierdzone występowanie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl).²⁶

W badaniu tym wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Ustalono następujący schemat dawkowania atorwastatyny:

• Początkowa dawka u dzieci poniżej 10 lat: 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia)
• Początkowa dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych: 10 mg (raz na dobę)

U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 27

Poniższa tabela przedstawia wyniki badania dotyczące efektów obniżania stężenia lipidów u tych pacjentów:

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy.²⁸

Badanie potwierdziło brak wpływu atorwastatyny na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata.²⁹

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³⁰

Dawkowanie atorwastatyny w tym badaniu wyglądało następująco:

• Przez pierwsze 4 tygodnie: 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL w grupie przyjmującej atorwastatynę wyniosła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>31}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p32

Hipercholesterolemia homozygotyczna u dzieci

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) uczestniczyło 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata, w czasie których stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³³

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym pod kątem zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.³⁴

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.³⁵