Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Badania przedkliniczne fulwestrantu dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku, które mają znaczenie dla praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z oceny toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, genotoksyczności, reprodukcję oraz potencjału rakotwórczego fulwestrantu.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Fulwestrant charakteryzuje się niskim poziomem toksyczności ostrej w badaniach przedklinicznych. Zarówno roztwór do wstrzykiwań, jak i inne postaci farmaceutyczne leku były dobrze tolerowane przez wszystkie badane gatunki zwierząt po wielokrotnym podaniu.²

W miejscu podania fulwestrantu obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które przypisano głównie działaniu substancji pomocniczych zawartych w preparacie. Istotne jest jednak, że w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.³

Działanie antyestrogenowe w badaniach wielokrotnego podania

Badania przeprowadzone na szczurach i psach z zastosowaniem wielokrotnych dawek fulwestrantu podawanego domięśniowo wykazały występowanie objawów związanych z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim:

• Żeńskiego układu rozrodczego – obserwowano zmiany w budowie i funkcji narządów rozrodczych⁴
• Narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci – zaobserwowano zmiany adaptacyjne związane z blokadą receptorów estrogenowych⁵

U niektórych psów, którym podawano fulwestrant przez dłuższy okres (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych na psach stwierdzono, że fulwestrant wywiera wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Efekty te różniły się w zależności od drogi podania:

• Podanie doustne – obserwowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG⁷
• Podanie dożylne – w jednym przypadku wystąpiło zahamowanie zatokowe⁸

Należy podkreślić, że powyższe reakcje wystąpiły przy stężeniach leku wielokrotnie przekraczających stężenia stosowane u ludzi (Cmax > 15 razy). Z tego powodu uznaje się, że obserwacje te mają niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. ^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>9}

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa tego leku w kontekście potencjalnego uszkodzenia materiału genetycznego.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i rozwój płodu, obserwowany przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych, jest bezpośrednio związany z jego mechanizmem działania jako antagonisty receptorów estrogenowych. W badaniach przedklinicznych stwierdzono następujące efekty:¹¹

U szczurów fulwestrant powodował:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności w porodzie)
• Zwiększoną częstość występowania różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia¹²

U królików po podaniu fulwestrantu obserwowano:

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego¹³

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy fulwestrantu u szczurów i myszy:

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach, fulwestrant podawano domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni zarówno samicom, jak i samcom. Zaobserwowano:

• U samic – zwiększoną częstość występowania łagodnych błoniaków ziarnistych
• U samców – zwiększoną częstość występowania guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach¹⁴

Badania na myszach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na myszach fulwestrant podawano doustnie codziennie w dawkach 150 mg i 500 mg na dobę. Zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych)¹⁵

Analiza ekspozycji w badaniach rakotwórczości

Porównanie ekspozycji systemowej (AUC) w badaniach rakotwórczości z oczekiwaną ekspozycją u ludzi wykazało:

*NOEL – największa dawka bez obserwowanego działania

Indukcja obserwowanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt dojrzałych płciowo. W związku z odmiennością mechanizmów patofizjologicznych, wyniki tych badań nie są uznawane za odpowiednie w kontekście zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹⁶

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzona ocena ryzyka dla środowiska (ERA) wykazała, że fulwestrant może mieć niekorzystny wpływ na środowisko wodne, co należy uwzględnić przy postępowaniu z niewykorzystanym produktem i jego odpadami.¹⁷