Działania niepożądane fulwestrantu

Fulvestrant Eugia (250 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce) wykazuje specyficzny profil działań niepożądanych, który został szczegółowo udokumentowany podczas badań klinicznych oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu. Niniejsze opracowanie przedstawia kompleksową analizę tych działań niepożądanych w oparciu o dane z badań klinicznych, ze szczególnym uwzględnieniem ich częstości występowania, nasilenia oraz charakterystyki klinicznej.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W monoterapii fulwestrantem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są odczyny w miejscu podania leku, astenia, nudności oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Dane dotyczące częstości występowania zostały określone na podstawie zbiorczych analiz bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg, pochodzących z badań porównawczych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) oraz badania FALCON, porównującego fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg.²

Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych wyniosła 6,5 miesiąca. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).<sup data-drug="Fulvestrant Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. […] Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do 3

Najczęstsze działania niepożądane w monoterapii

Na podstawie danych z badań klinicznych, do najczęściej występujących działań niepożądanych fulwestrantu należą reakcje w układach:

• Układ immunologiczny – reakcje nadwrażliwości (bardzo często)
• Układ naczyniowy – uderzenia gorąca (bardzo często)
• Układ pokarmowy – nudności (bardzo często)
• Układ wątrobowy – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (bardzo często)
• Układ skórny – wysypka (bardzo często)
• Układ mięśniowo-szkieletowy – bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe (bardzo często)
• Objawy ogólne – astenia, reakcje w miejscu podania (bardzo często)

Warto zaznaczyć, że termin „reakcje w miejscu podania” nie obejmuje takich zdarzeń jak krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból czy neuropatia obwodowa, które są raportowane osobno.⁴

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów

W badaniu FALCON zaobserwowano znaczącą częstość występowania bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów u pacjentek leczonych fulwestrantem. Doświadczyło ich 65 pacjentek (31,2%) w grupie fulwestrantu w porównaniu do 48 pacjentek (24,1%) w grupie anastrozolu. Co istotne, u 40% pacjentek (26/65) z grupy otrzymującej fulwestrant, bóle te pojawiły się już w pierwszym miesiącu leczenia, a u 66,2% (43/65) w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii.⁵

Należy podkreślić, że mimo stosunkowo częstego występowania, żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 według klasyfikacji CTCAE, ani nie wymagała zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.⁶

Działania niepożądane w terapii skojarzonej z palbocyklibem

Profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem został ustalony na podstawie danych od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3.⁷

W terapii skojarzonej najczęstsze działania niepożądane (≥20%) to:

• Neutropenia (84,1%)
• Leukopenia (60,0%)
• Zakażenia (54,5%)
• Uczucie zmęczenia (44,1%)
• Nudności (35,9%)
• Niedokrwistość (31,6%)
• Zapalenie jamy ustnej (30,1%)
• Biegunka (27,2%)
• Małopłytkowość (25,5%)
• Wymioty (21,7%)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o stopniu nasilenia ≥3 (występujące u ≥2% pacjentek) były: neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia.⁸

Szczegółowa analiza neutropenii w terapii skojarzonej

Neutropenia jest szczególnie istotnym działaniem niepożądanym w terapii skojarzonej fulwestrantem z palbocyklibem. W badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia odnotowano u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia u 40 (11,6%) pacjentek.⁹

Dla porównania, w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172), neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano jedynie u 6 (3,5%) pacjentek, bez przypadków neutropenii w 3. lub 4. stopniu nasilenia.¹⁰

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem.¹¹

Porównanie działań niepożądanych w monoterapii i terapii skojarzonej

Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant w badaniu PALOMA3 wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wyniosła 10,8 miesiąca.¹²

Porównując profil bezpieczeństwa monoterapii fulwestrantem z terapią skojarzoną (fulwestrant + palbocyklib), można zauważyć znaczący wzrost częstości występowania zaburzeń hematologicznych w terapii skojarzonej, zwłaszcza neutropenii, leukopenii i niedokrwistości. Ponadto terapia skojarzona wiąże się z większą częstością występowania zakażeń i zapalenia jamy ustnej.

Ważne informacje dla lekarzy prowadzących

Podsumowując dane dotyczące bezpieczeństwa fulwestrantu (Fulvestrant Eugia, 250 mg), należy podkreślić, że większość działań niepożądanych ma charakter łagodny do umiarkowanego. Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko rozwoju neutropenii przy stosowaniu terapii skojarzonej z palbocyklibem, która wymaga regularnego monitorowania morfologii krwi.

Istotne jest również obserwowanie pacjentek pod kątem reakcji w miejscu podania, które należą do najczęstszych działań niepożądanych fulwestrantu. Ponadto, ze względu na częste występowanie bólów mięśniowo-szkieletowych i stawowych, szczególnie w początkowym okresie leczenia, warto rozważyć odpowiednie postępowanie łagodzące te dolegliwości.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹³