Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ambrisentan

Ambrisentan należy do klasy antagonistów receptora endoteliny (ERA), a dane przedkliniczne wskazują na specyficzny profil bezpieczeństwa charakterystyczny dla tej grupy leków. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań przedklinicznych obejmujących potencjalną toksyczność, wpływ na układ rozrodczy oraz inne ważne aspekty bezpieczeństwa.¹

Wpływ na układ krążenia

Badania przedkliniczne wykazały, że pojedyncza wysoka dawka ambrisentanu może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Jest to efekt charakterystyczny dla całej klasy antagonistów receptora endoteliny, który należy uwzględnić przy ocenie przypadków przedawkowania.²

Wpływ na wątrobę

W badaniach przedklinicznych nie wykazano, aby ambrisentan był inhibitorem transportu kwasów żółciowych. Nie zaobserwowano również dowodów na jawną hepatotoksyczność związaną ze stosowaniem tego leku, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa wątrobowego.³

Wpływ na układ oddechowy i struktury nosowe

Długotrwałe podawanie ambrisentanu zwierzętom laboratoryjnym ujawniło pewne zmiany w obrębie struktur nosowych:

• U gryzoni, którym podawano ambrisentan w dawkach niższych niż terapeutyczne dla ludzi przez długi okres, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej.⁴
• U psów, którym długotrwale podawano duże dawki ambrisentanu (przy ekspozycji przekraczającej 20-krotnie ekspozycję u ludzi), zaobserwowano jedynie niewielkie reakcje zapalne.⁵
• U szczurów zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych.⁶
• Nie zaobserwowano przerostu kości nosa u myszy ani u psów.⁷

Na podstawie doświadczeń z innymi podobnymi cząsteczkami ustalono, że przerost małżowin nosowych obserwowany u szczurów był najprawdopodobniej konsekwencją zmian zapalnych w tym obszarze.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego ambrisentanu obejmowała szereg badań:

• Ambrisentan w dużych stężeniach wykazywał działanie klastogenne na komórki ssaków w warunkach in vitro.⁹
• Nie wykazano działania mutagennego ani genotoksycznego w badaniach na bakteriach.¹⁰
• Nie zaobserwowano działań genotoksycznych podczas dwóch badań in vivo na gryzoniach.¹¹

Dwuletnie badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach, którym lek podawano doustnie, nie wykazały właściwości rakotwórczych ambrisentanu.¹² Zaobserwowano jedynie niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka (łagodnych guzów) u samców szczurów otrzymujących największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u tych zwierząt (na podstawie AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż ta, która występuje po dawce klinicznej 10 mg/dobę u ludzi.¹³

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania przedkliniczne ujawniły istotny wpływ ambrisentanu na męski układ rozrodczy oraz potencjał teratogenny:

Wpływ na męski układ rozrodczy

W badaniach toksyczności po podaniu doustnych dawek wielokrotnych zaobserwowano:

• U samców szczurów i myszy występował zanik kanalików nasiennych, czasami związany z brakiem wydzielania nasienia, bez marginesu bezpieczeństwa.¹⁴
• Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały po odstawieniu leku.¹⁵
• W badaniach na psach trwających do 39 tygodni, przy dawkach 35 razy większych niż stosowane u ludzi (na podstawie AUC), nie stwierdzono zmian w jądrach.¹⁶

Wpływ na jakość nasienia u samców szczurów był zróżnicowany:

• Ambrisentan nie wpływał na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg mc./dobę).¹⁷
• Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (18
• Efekt ten nie występował po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę, która odpowiada ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki klinicznej 10 mg/dobę.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (19

Wpływ tych obserwacji na rozrodczość u mężczyzn nie został dokładnie określony.²⁰

Działanie teratogenne

Badania wykazały, że ambrisentan ma działanie teratogenne u szczurów i królików. Po zastosowaniu każdej badanej dawki obserwowano:

• Nieprawidłowości żuchwy, języka i/lub podniebienia.²¹
• W badaniach na szczurach dodatkowo zaobserwowano większą częstość występowania:
  • wady przegrody międzykomorowej
  • wady pnia naczyniowego
  • nieprawidłowości tarczycy i grasicy
  • kostnienia trzonu kości klinowej
  • występowania tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej²²

Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania całej klasy leków przeciwendotelinowych (ERA).²³

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Podawanie ambrisentanu samicom szczurów od późnej ciąży przez okres laktacji przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej AUC uzyskiwane podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi powodowało:

• Niepożądane zachowania matki²⁴
• Zmniejszone przeżycie noworodków²⁵
• Upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa, co potwierdzono zmniejszeniem jąder podczas badań sekcyjnych²⁶

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz na dobę od 7. do 26., 36. lub 62. dnia po urodzeniu. Zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy mózgu (od -3% do -8%) bez zmian morfologicznych lub neurobehawioralnych po wystąpieniu szmerów oddechowych, bezdechu i niedotlenienia.²⁷
• Efekty te występowały przy ekspozycji wynoszącej od około 1,8 do 7-krotności ekspozycji u pacjentów pediatrycznych po dawce 10 mg (wiek 9 do 15 lat), w oparciu o AUC.²⁸

Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie jest w pełni zrozumiałe.²⁹