Właściwości farmakodynamiczne
Ambrisentan AOP 10 mg

Mechanizm działania ambrisentanu w terapii nadciśnienia płucnego

Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), należącym do klasy pochodnych kwasu propionowego. Związek ten charakteryzuje się wysoką siłą działania (Ki 0,016 mM) oraz wyjątkową selektywnością wobec receptora ETA, będąc około 4000-krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ETA niż do ETB. Ta wysoka selektywność ma znaczące implikacje kliniczne, ponieważ umożliwia zachowanie funkcji receptorów ETB, odpowiedzialnych za wytwarzanie substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.¹

Główny mechanizm działania ambrisentanu polega na blokowaniu podtypu receptorów ETA, które występują głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych oraz miocytach mięśnia sercowego. Poprzez to działanie ambrisentan zapobiega aktywacji drugiego układu przekaźników zachodzącej przy udziale endoteliny, co w konsekwencji hamuje skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich – procesów kluczowych w patofizjologii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH).²

Skuteczność kliniczna ambrisentanu w badaniach klinicznych

Kluczowe badania fazy 3

Ambrisentan został poddany ocenie w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, kluczowych badaniach fazy 3. Pierwsze badanie objęło 201 pacjentów i porównywało dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo, natomiast drugie badanie obejmowało 192 pacjentów i porównywało dawki 2,5 mg i 5 mg z placebo. W obu badaniach ambrisentan był dodawany do stosowanego wcześniej leczenia wspomagającego, które mogło obejmować digoksynę, leki przeciwzakrzepowe, diuretyki, tlenoterapię oraz leki rozkurczające naczynia.³

Do badań kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) według klasyfikacji WHO. Z badań wykluczono pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjentów stosujących inne leczenie PAH, jak np. prostanoidy.⁴

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym obu badań fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej, mierzona zmianą odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w porównaniu do wyniku wyjściowego. W obu badaniach każda z zastosowanych dawek ambrisentanu wykazała istotną poprawę 6MWD.⁵

W pierwszym badaniu, poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła 30,6 m (95% CI: 2,9-58,3; p=0,008), a w grupie otrzymującej 10 mg – 51,4 m (95% CI: 26,6-76,2; p<0,001). W drugim badaniu, poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej 5 mg w tygodniu 12 wynosiła 59,4 m (95% CI: 29,6-89,3; p<0,001).<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="10. W pierwszym i drugim badaniu odpowiednie poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W pierwszym badaniu poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p6

W połączonej analizie badań fazy 3, średnia poprawa wyniku 6MWD w porównaniu do placebo wynosiła 44,6 m (95% CI: 24,3-64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: 28,8-76,2; p<0,001) w grupie dawki 10 mg.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy. W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p7

Wpływ na czas do wystąpienia klinicznego pogorszenia

W drugim badaniu (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia PAH w porównaniu z placebo (p<0,001), co przekładało się na zmniejszenie ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47-92%). Oceniane kryteria obejmowały zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH oraz wczesne kryteria przerwania terapii.<sup data-drug="Ambrisentan AOP" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p8

Wpływ na jakość życia i nasilenie duszności

Analiza wszystkich stosowanych dawek wykazała statystycznie istotną poprawę czynnościową względem placebo (3,41 ± 6,96 vs -0,20 ± 8,14; p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Dodatkowo, stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności według Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia, z wynikiem -1,1 w porównaniu do placebo (95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).⁹

Wyniki obserwacji długoterminowych

Pacjenci uczestniczący w obu badaniach kluczowych zostali włączeni do długoterminowego badania otwartego (n=383). Całkowita średnia ekspozycja wynosiła około 145 ± 80 tygodni, przy maksymalnej ekspozycji około 295 tygodni. Głównymi celami tego badania była ocena częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan, w tym wpływu na wyniki testów czynnościowych wątroby.¹⁰

Bezpieczeństwo długoterminowe

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan były zgodne z obserwacjami z 12-tygodniowych badań kontrolowanych placebo. Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla wszystkich dawek) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%.¹¹

Wpływ na funkcje wątroby

W otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo dla funkcji wątroby analizowano wpływ ambrisentanu na 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi antagonistami receptora endoteliny (ERA) z powodu nieprawidłowości w aktywnościach aminotransferaz. W okresie leczenia ambrisentanem trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów nie wystąpiła potwierdzona aktywność AlAT w surowicy >3 x GGN, która wymagałaby trwałego odstawienia leczenia. U połowy pacjentów zwiększono w tym czasie dawkę ambrisentanu z 5 mg do 10 mg.^{3 x GGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>12}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (włączając otwarte badania długoterminowe) wynosiła 17 z 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na ambrisentan. W długoterminowym badaniu otwartym, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN wynosiło 3,9%.^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.”>13}

Dodatkowe dane kliniczne

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniu fazy 2 u pacjentów z PAH (n=29) po 12 tygodniach terapii ambrisentanem zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów hemodynamicznych. Leczenie było związane ze zwiększeniem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej.¹⁴

Wpływ na ciśnienie krwi

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego względem wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 3 mmHg i 4,2 mmHg na koniec badania. Co istotne, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas długoterminowej terapii ambrisentanem do 4 lat.¹⁵

Interakcje z sildenafilem

W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. W badaniu przedłużonym oraz badaniu oceniającym funkcje wątroby, łącznie 39 pacjentów (22 w badaniu przedłużonym i 17 w badaniu oceniającym testy czynnościowe wątroby) otrzymywało równocześnie ambrisentan i sildenafil, co stanowiło odpowiednio 5,7% i 47% badanych populacji. U tych pacjentów nie odnotowano dodatkowych problemów dotyczących bezpieczeństwa.¹⁶

Skuteczność terapii skojarzonej ambrisentanu z tadalafilem

Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy z aktywnym komparatorem, podwójnie ślepą próbą i przebiegiem zależnym od zdarzeń, oceniające skuteczność terapii początkowej ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Badanie objęło 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH, z randomizacją w stosunku 2:1:1, przy czym żaden z pacjentów nie otrzymywał samego placebo.¹⁷

Zgodnie z kryteriami badania, wykluczono pacjentów ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów, rzadkimi chorobami siatkówki oraz pacjentów z wyjściową wartością AlAT i AspAT przekraczającą dwukrotność górnej granicy normy. Na początku badania 96% pacjentów stanowiły osoby, które nie były wcześniej poddane jakiejkolwiek terapii PAH, a średni czas od diagnozy do włączenia do badania wynosił 22 dni.¹⁸

Pacjenci początkowo otrzymywali ambrisentan w dawce 5 mg i tadalafil w dawce 20 mg, a następnie dawki stopniowo zwiększano – tadalafil do 40 mg w 4. tygodniu oraz ambrisentan do 10 mg w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Badanie z podwójnie ślepą próbą trwało ponad 1,5 roku.¹⁹

Charakterystyka populacji badanej

Średni wiek wszystkich pacjentów wynosił 54 lata (SD 15; zakres 18-75 lat). Przy rozpoczęciu badania pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II (31%) i III (69%). PAH najczęściej miało przyczynę idiopatyczną lub genetyczną (56%), rzadziej było związane z zaburzeniami tkanki łącznej (37%), z lekami lub toksynami (3%), ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). Średni wynik początkowego testu 6MWD u pacjentów z II i III klasy czynnościowej WHO wynosił 353 metry.²⁰

Wyniki terapii skojarzonej

Leczenie w terapii skojarzonej ambrisentanem z tadalafilem skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,502; 95% CI: 0,348-0,724; p=0,0002) wystąpienia złożonego punktu końcowego związanego z niepowodzeniem klinicznym, w porównaniu do połączonej grupy otrzymującej monoterapię. Efekt terapeutyczny, spowodowany głównie 63-procentową redukcją liczby hospitalizacji w grupie stosującej terapię skojarzoną, został osiągnięty wcześnie i utrzymywał się przez cały okres obserwacji.²¹

Skuteczność terapii skojarzonej w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna w porównaniu z poszczególnymi grupami monoterapii oraz między różnymi podgrupami pacjentów, niezależnie od wieku, pochodzenia etnicznego, regionu geograficznego czy etiologii choroby (IPAH/hPAH i PAH-CTD). Istotny efekt terapeutyczny obserwowano zarówno u pacjentów z II jak i III klasą czynnościową WHO.²²

Drugorzędowe punkty końcowe

Przeciwwskazania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc

Badanie przeprowadzone u 492 pacjentów (ambrisentan n=329, placebo n=163) z idiopatycznym zwłóknieniem płuc (IPF), z których 11% miało również PAH (grupa 3 według klasyfikacji WHO), zostało przerwane na wczesnym etapie. W grupie otrzymującej ambrisentan stwierdzono 90 przypadków (27%) postępującego IPF (włączając hospitalizacje z powodu problemów oddechowych) lub zgonów, w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie placebo. Na podstawie tych wyników ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc, niezależnie od współistnienia PAH.²³

Zastosowanie ambrisentanu u dzieci i młodzieży

Badanie krótkoterminowe

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ambrisentanu podawanego raz na dobę przez 24 tygodnie oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 41 pacjentów pediatrycznych z PAH w wieku od 8 do 18 lat (mediana: 13 lat). Etiologia PAH była zróżnicowana: idiopatyczna (n=26; 63%), przetrwałe wrodzone PAH pomimo korekcji chirurgicznej (n=11; 27%), PAH wtórne do choroby tkanki łącznej (n=1; 2%) lub występujące rodzinnie (n=3; 7,3%). Spośród 11 pacjentów z wrodzoną wadą serca, 9 miało ubytek przegrody międzykomorowej, 2 ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, a 1 przetrwały przewód tętniczy.²⁴

Na początku badania pacjenci przyjmowali produkty lecznicze stosowane w leczeniu PAH (najczęściej inhibitory PDE5 w monoterapii [n=18; 44%], inhibitory PDE5 w skojarzeniu z prostanoidami [n=8; 20%] lub prostanoidy w monoterapii [n=1; 2%]) i kontynuowali to leczenie podczas badania. Pacjentów podzielono na dwie grupy pod względem otrzymywanej dawki ambrisentanu: grupę otrzymującą raz na dobę 2,5 mg lub 5 mg (mała dawka, n=21) oraz grupę otrzymującą 2,5 mg lub 5 mg z możliwością stopniowego zwiększenia do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg w zależności od masy ciała (duża dawka, n=20).²⁵

Po 2 tygodniach, u 20 pacjentów z obu grup dawkowania zwiększono dawkę na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. Badanie ukończyło 37 pacjentów, a 4 pacjentów wycofało się z badania.²⁶

Wyniki dotyczące 6MWD

Nie zaobserwowano trendu wskazującego na wpływ dawki ambrisentanu na główny wynik badania dotyczący wydolności wysiłkowej (6MWD). Średnia zmiana 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu u pacjentów w grupie otrzymującej małą i dużą dawkę wyniosła odpowiednio +55,14 m (95% CI: 4,32-105,95) u 18 pacjentów i +26,25 m (95% CI: -4,59-57,09) u 18 pacjentów. Średnia zmiana dla wszystkich 36 pacjentów (łącznie dla obu dawek) wyniosła +40,69 m (95% CI: 12,08-69,31). Wyniki te były zgodne z obserwacjami u dorosłych pacjentów.²⁷

Stabilność stanu klinicznego i inne wyniki

W 24. tygodniu u 95% pacjentów w grupie otrzymującej małą dawkę i 100% pacjentów w grupie dużej dawki stan był stabilny (klasa czynnościowa niezmieniona lub lepsza). Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana-Meiera bez zdarzeń pogorszenia PAH (zgon z dowolnej przyczyny, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH/pogorszenia stanu) w 24. tygodniu wyniosła 86% i 85% odpowiednio dla grupy małej i dużej dawki.²⁸

Hemodynamikę zmierzono u 5 pacjentów z grupy otrzymującej małą dawkę. Średnie zwiększenie wskaźnika sercowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło +0,94 l/min/m², średnie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wyniosło -2,2 mmHg, a średnie zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR) wyniosło -277 dyn·s/cm⁵ (-3,46 mmHg/l/min).²⁹

U pacjentów pediatrycznych z PAH, którzy otrzymywali ambrisentan przez 24 tygodnie, zaobserwowano obniżenie średniej geometrycznej NT-pro-BNP w stosunku do wartości wyjściowej o 31% w grupie otrzymującej małą dawkę (2,5 i 5 mg) i o 28% w grupie otrzymującej dużą dawkę (5, 7,5 i 10 mg).³⁰

Obserwacja długoterminowa

Dane długoterminowe uzyskano dla 38 z 41 pacjentów leczonych ambrisentanem w ramach 24-tygodniowego randomizowanego badania klinicznego. Średni czas ekspozycji na leczenie ambrisentanem wynosił 3,4 ± 1,8 lat (maksymalnie do 6,4 lat), przy czym 63% pacjentów leczono przez co najmniej 3 lata, a 42% przez co najmniej 4 lata. W fazie przedłużonej badania pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe terapie PAH. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH (68%). Ogółem 46% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej według WHO.³¹

Szacowna ocena przeżycia Kaplana-Meiera wyniosła 94,42% i 90,64% odpowiednio po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 77,09% i 73,24% pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie PAH, definiowane jako zgon (z dowolnej przyczyny), kwalifikacja do przeszczepienia płuc lub septostomii przedsionkowej, zaostrzenie PAH prowadzące do hospitalizacji, zmiana dawki ambrisentanu, dodanie lub zmiana innego leku przeciw PAH, wzrost klasy czynnościowej WHO, pogorszenie wyniku 6MWD lub wystąpienie objawów prawokomorowej niewydolności serca.³²