Właściwości farmakokinetyczne
Ambrisentan AOP 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne ambrisentanu

Ambrisentan AOP to lek dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg lub 10 mg ambrisentanu, antagonisty receptora endoteliny nienależącego do grupy sulfonamidów. Charakterystyka farmakokinetyczna ambrisentanu obejmuje szereg procesów wpływających na jego dystrybucję w organizmie i skuteczność terapeutyczną.¹

Wchłanianie

Ambrisentan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmₐₓ) występuje około 1,5 godziny po przyjęciu, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się proporcjonalne zwiększenie Cmₐₓ i pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po 4 dniach regularnego podawania leku.²

Badania dotyczące wpływu pokarmu na farmakokinetykę ambrisentanu wykazały, że wysokotłuszczowy posiłek powoduje zmniejszenie Cmₐₓ o 12%, natomiast nie wpływa na wartość AUC. To niewielkie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie ma znaczenia klinicznego, dlatego ambrisentan może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Dystrybucja

Ambrisentan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym średnio 98,8% w badaniach in vitro. Co istotne, stopień wiązania pozostaje niezmienny w zakresie stężeń od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Lek wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu z glikoproteiną kwaśną alfa₁.⁴

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest ograniczona, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet, co wskazuje na niewielkie przenikanie leku do elementów morfotycznych krwi.⁵

Metabolizm

Ambrisentan podlega metabolizmowi poprzez dwa główne szlaki:

• Glukuronidacja – zachodzi przy udziale kilku izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), prowadząc do powstania glukuronidu ambrisentanu (13% metabolitów).
• Utlenianie – zachodzi głównie przy udziale CYP3A4, a w mniejszym stopniu przy udziale CYP3A5 i CYP2C19, prowadząc do powstania 4-hydroksymetyloambrisentanu (21% metabolitów), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5% metabolitów).

Warto podkreślić, że 4-hydroksymetyloambrisentan ma 65-krotnie mniejsze powinowactwo do receptorów endoteliny w porównaniu z ambrisentanem. Ze względu na niskie stężenie w osoczu (około 4% w stosunku do związku macierzystego), metabolit ten prawdopodobnie nie przyczynia się znacząco do aktywności farmakologicznej leku.⁶

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że ambrisentan w stężeniu 300 μM hamuje aktywność izoenzymów UGT i cytochromu P450 w stopniu mniejszym niż 50%. W przypadku UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 stopień hamowania nie przekracza 30%, a w przypadku enzymów cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) – 25%.⁷

W stężeniach klinicznie istotnych (maksymalne stężenie w surowicy do 3,2 μM) ambrisentan nie wykazuje hamującego wpływu na:

• Enzymy: UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4
• Białka transportujące: glikoproteinę P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP

Dodatkowo, ambrisentan nie indukuje ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.⁸

Interakcje lekowe

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających potencjalne interakcje ambrisentanu z innymi lekami:

Interakcja z cyklosporyną A wymaga ograniczenia dawki ambrisentanu do 5 mg raz dziennie ze względu na znaczące zwiększenie ekspozycji na ambrisentan.⁹

W przypadku ryfampicyny zaobserwowano przemijające zwiększenie ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek ryfampicyny, prawdopodobnie z powodu hamowania transporterów OATP. Efekt ten zanika po 8 dniach stosowania. Zalecane jest jednak dokładne monitorowanie pacjentów rozpoczynających leczenie ryfampicyną.¹⁰

Eliminacja

Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po przejściu przez metabolizm wątrobowy i/lub pozawątrobowy. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem, przy czym tylko 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników i pacjentów z PAH (tętniczym nadciśnieniem płucnym) stwierdzono, że płeć i wiek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na te parametry.¹²

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki ambrisentanu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania przeprowadzone u pacjentów z PAH w wieku od 8 do 18 lat wykazały, że farmakokinetyka leku jest zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u osób dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUCss) dla wszystkich badanych przedziałów masy ciała, zarówno dla małych (5 mg), jak i dużych (10 mg) dawek, mieściła się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u pacjentów dorosłych.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Metabolizm i eliminacja ambrisentanu nie są w istotnym stopniu zależne od funkcji nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens kreatyniny wpływa statystycznie istotnie na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym, jednak zmniejszenie klirensu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jest niewielkie (20-40%) i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że główne szlaki metabolizmu ambrisentanu obejmują glukuronidację i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby zwiększą ekspozycję na lek. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Wpływ stężenia bilirubiny jest jednak umiarkowany – u pacjenta ze zwiększonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby mniejszy o około 30% w porównaniu z pacjentem o typowym stężeniu bilirubiny wynoszącym 0,6 mg/dl.¹⁵

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez niej). Z tego powodu nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3-krotnie przekraczającym górną granicę normy).^{3 x GGN).”>16}