Interakcje leku
Ambrisentan AOP 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ambrisentan wykazuje stosunkowo korzystny profil interakcji z innymi lekami, co potwierdzają badania niekliniczne i kliniczne. Lek nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo wpływu na profil metaboliczny innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.¹

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4, co dodatkowo potwierdza niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych z substratami tego enzymu.²

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Cyklosporyna A w istotny sposób wpływa na farmakokinetykę ambrisentanu. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu w stanie stacjonarnym powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Mechanizm tej interakcji może być związany z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, które biorą udział w procesach farmakokinetycznych ambrisentanu. Z tego powodu, w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę.³

Warto podkreślić, że ambrisentan nie wpływa na ekspozycję na cyklosporynę A, zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania cyklosporyny A podczas jednoczesnej terapii.⁴

Interakcje z lekami przeciwgruźliczymi

Ryfampicyna, jako silny induktor metabolizmu wątrobowego (inhibitor OATP, silny induktor CYP3A i 2C19 oraz induktor P-gp i enzymów UGT), powoduje przemijające, około dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek. Efekt ten ulega jednak normalizacji – do 8. dnia stosowania nie obserwuje się już istotnego klinicznie wpływu ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. U pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczyna się leczenie ryfampicyną, zaleca się dokładne monitorowanie stanu klinicznego, szczególnie w początkowym okresie terapii skojarzonej.⁵

Interakcje z inhibitorami fosfodiesterazy

Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorami fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil), które są substratami CYP3A4, nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki zarówno ambrisentanu, jak i inhibitorów fosfodiesterazy. Jest to istotna informacja w kontekście leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego, gdzie terapie skojarzone są często stosowane.⁶

Interakcje z innymi lekami stosowanymi w PAH

Stosowanie ambrisentanu jednocześnie z innymi metodami leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), takimi jak prostanoidy czy stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, nie było przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. Na podstawie dostępnych danych dotyczących procesów metabolicznych ambrisentanu nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji farmakologicznych ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej lub prostanoidami. Niemniej jednak, ze względu na brak bezpośrednich badań interakcji, zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania tych leków.⁷

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania kliniczne wykazały, że ambrisentan w dawce 10 mg raz na dobę, stosowany w stanie stacjonarnym, nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretyndronu wchodzących w skład złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych. Na podstawie tych danych można przyjąć, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na skuteczność estrogenowych lub progestagenowych środków antykoncepcyjnych.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ambrisentan nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Również warfaryna nie wpływa w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę ambrisentanu. W badaniach klinicznych ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wartość współczynnika INR. Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ pacjenci z PAH często wymagają jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych.⁹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Podawanie ketokonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, w stanie stacjonarnym nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan. Jest to istotna informacja kliniczna, biorąc pod uwagę częste stosowanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli w praktyce klinicznej.¹⁰

Wpływ na nośniki ksenobiotyków

W badaniach in vitro, ambrisentan w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazuje hamującego działania na ludzkie białka transportujące, w tym:

• Glikoproteinę-P (Pgp) – odpowiedzialną za transport wielu leków przez błony komórkowe¹¹
• Proteinę oporności na nowotwór piersi (BCRP) – zaangażowaną w usuwanie ksenobiotyków z komórek¹²
• Proteinę oporności wielolekowej 2 (MRP2) – biorącą udział w transporcie anionów organicznych¹³
• Pompę eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP) – odpowiedzialną za transport kwasów żółciowych¹⁴
• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) – zaangażowane w transport substancji endogennych i ksenobiotyków¹⁵
• Zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP) – uczestniczący w transporcie kwasów żółciowych¹⁶

Ambrisentan sam jest substratem dla transportu z udziałem glikoproteiny-P (Pgp). Badania na hepatocytach szczurzych wykazały dodatkowo, że ambrisentan nie indukuje ekspresji białek Pgp, BSEP ani MRP2.¹⁷

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników ambrisentan w stanie stacjonarnym nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, która jest substratem dla transportu z udziałem Pgp. Ta obserwacja potwierdza niskie ryzyko interakcji z lekami transportowanymi przez Pgp.¹⁸

Interakcje leku z alkoholem

W dostępnych danych źródłowych brak jest bezpośrednich informacji na temat interakcji ambrisentanu z alkoholem etylowym. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku i jego metabolizm wątrobowy, można wskazać na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji.

Ambrisentan jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, a alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów. Ponadto, zarówno ambrisentan jak i alkohol mogą wywierać efekt wazodilatacyjny, co teoretycznie mogłoby prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego leku. Ze względu na brak specyficznych badań w tym zakresie, zaleca się ostrożność i unikanie jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii ambrisentanem.

Należy również pamiętać, że pacjenci z PAH często otrzymują terapię skojarzoną z innymi lekami, które mogą wchodzić w interakcje z alkoholem, co stanowi dodatkowe uzasadnienie dla rekomendacji ograniczenia spożywania alkoholu.

Tabela interakcji ambrisentanu z innymi lekami

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji farmakologicznych ambrisentanu przeprowadzono wyłącznie z udziałem osób dorosłych. Brak jest zatem specyficznych danych dotyczących potencjalnych interakcji lekowych w populacji pediatrycznej, co należy uwzględnić podczas stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży.¹⁹