NOAEL
NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) to najwyższa dawka substancji chemicznej, która nie powoduje wykrywalnych, szkodliwych zmian w organizmie podczas badań toksykologicznych. Stanowi kluczowy parametr w ocenie bezpieczeństwa leków, dodatków do żywności, pestycydów i innych substancji chemicznych.
W praktyce klinicznej NOAEL jest wykorzystywany do ustalania dopuszczalnych dziennych dawek dla pacjentów oraz określania marginesu bezpieczeństwa farmakoterapii. Wartość ta jest wyznaczana na podstawie długoterminowych badań na zwierzętach i uwzględnia najbardziej wrażliwe punkty końcowe toksyczności, takie jak zmiany histopatologiczne, biochemiczne czy funkcjonalne.
Przy interpretacji wartości NOAEL należy pamiętać o różnicach międzygatunkowych, dlatego w ocenie bezpieczeństwa dla ludzi stosuje się współczynniki bezpieczeństwa (zwykle 10-100 razy niższe niż NOAEL). Parametr ten jest istotnym elementem w procesie rejestracji leków i oceny ryzyka ekspozycji na substancje potencjalnie toksyczne.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Hioscyna butylobromek – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Hioscyna butylobromek wykazuje niską toksyczność ostrą po podaniu doustnym, z wartościami LD50 wynoszącymi u myszy 3338,9 mg/kg m.c. (zakres 3068,1-3633,6), u szczurów 3123,6 mg/kg m.c. (zakres 2866,9-3403,3) oraz u psów 600 mg/kg m.c. Znacznie wyższa toksyczność obserwowana jest po podaniu pozajelitowym, gdzie LD50 dożylne wynoszą u myszy 10-23 mg/kg m.c., a u szczurów 18-48,3 mg/kg m.c. Objawy toksyczności obejmują ataksję, zmniejszone napięcie mięśni, drżenia, drgawki oraz rozszerzenie źrenic i tachykardię. W badaniach przewlekłych NOAEL dla podania doustnego wynosił 500 mg/kg m.c. u szczurów (4 tygodnie) oraz 30 mg/kg m.c. u psów (39 tygodni). Dawki powyżej 200 mg/kg m.c. indukowały hamowanie czynności przewodu pokarmowego i zwiększoną śmiertelność. Podanie dożylne w dawce 1 mg/kg m.c. było dobrze tolerowane, natomiast dawki ≥3 mg/kg m.c. wywoływały drgawki i zatrzymanie oddechu. Miejscowa tolerancja była dobra przy dawce 10 mg/kg m.c. domięśniowo, jednak wyższe dawki wiązały się z uszkodzeniami mięśni i wysoką śmiertelnością.
aberracja chromosomowa, badanie biochemiczne, badanie hematologiczne, badanie histopatologiczne, badanie przedkliniczne, butylobromek hioscyny, dawka nieteratogenna, działanie teratogenne, embriotoksyczność, hioscyna butylobromek, LD50, mydriasis, NOAEL, podanie domięśniowe, podanie doustne, podanie dożylne, podanie wewnątrzotrzewnowe, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, roztwór do wstrzykiwań, skurcz przewodu pokarmowego, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność podprzewlekła, toksyczność przewlekła, zatrzymanie oddechu - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Depakine 400 mg (400 mg/4 ml)
Przedkliniczne badania walproinianu sodu (Depakine) wykazały brak działania mutagennego in vitro oraz brak indukcji aberracji chromosomowych po podaniu doustnym in vivo, choć podanie dootrzewnowe wiązało się z uszkodzeniami DNA u gryzoni. Badania kliniczne wskazują na zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne. Walproinian nie wykazuje działania rakotwórczego, natomiast jest teratogenny u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe i zaburzenia behawioralne u potomstwa, obserwowane nawet w kolejnych pokoleniach. Ponadto, narażenie prenatalne prowadzi do zmian morfologicznych i funkcjonalnych układu słuchowego u zwierząt doświadczalnych.
aberracja chromosomowa, badanie przedkliniczne, dawkowanie leku, Depakine, działanie mutagenne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, genotoksyczność, naprawa DNA, narażenie na walproinian, narządy rozrodcze męskie, niepłodność męska, NOAEL, padaczka, pęknięcie nici DNA, pierwotny hepatocyt, spermatogeneza, szpik kostny, wada rozwojowa, walproinian, walproinian sodu, wymiana chromatyd siostrzanych, zanik jąder, zwyrodnienie jąder - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pentasa 4 g
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa mesalazyny, substancji czynnej produktu PENTASA 4 g, wykazały nefrotoksyczność u wszystkich badanych gatunków zwierząt, jednak poziom NOAEL dla szczurów i małp był 2-7,2 razy wyższy niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na margines bezpieczeństwa w kontekście nefrotoksyczności. Nie stwierdzono istotnych działań toksycznych mesalazyny w obrębie przewodu pokarmowego, wątroby oraz układu krwiotwórczego. Badania genotoksyczności, zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego. Długoterminowe testy karcynogenności na myszach i szczurach nie potwierdziły zwiększonego ryzyka nowotworów związanych z mesalazyną.
aberracja chromosomowa, badanie in vivo, błona śluzowa, działanie embriotoksyczne, działanie nefrotoksyczne, działanie teratogenne, funkcja wątroby, hepatotoksyczność, mesalazyna, mutacja genowa, nefrotoksyczność, NOAEL, ocena ryzyka środowiskowego, potencjał karcynogenny, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, potencjał tumorogenny, przewód pokarmowy, szpik kostny, test in vitro, toksyczność narządowa, układ krwiotwórczy, wpływ na rozrodczość - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Xancodal 80 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa oksykodonu chlorowodorku w produkcie Xancodal wykazały brak istotnych zagrożeń dla człowieka. Ocena toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz analiza genotoksyczności nie ujawniły negatywnego wpływu substancji czynnej. W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono wpływu na płodność ani wczesny rozwój zarodków przy dawkach do 8 mg/kg m.c. (szczury) oraz 125 mg/kg m.c. (króliki). Jednakże u królików przy dawce 125 mg/kg m.c. zaobserwowano zależne od dawki anomalie rozwojowe, takie jak zwiększona liczba 27 kręgów przedkrzyżowych i dodatkowych par żeber, co korelowało z ciężką farmakotoksycznością u ciężarnych samic. W ocenie całych miotów efekt ten ograniczał się do zwiększenia liczby kręgów przedkrzyżowych przy najwyższej dawce.
anomalia rozwojowa, badanie farmakologiczne, dodatkowa para żeber, działanie genotoksyczne, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, farmakotoksyczność, kręg przedkrzyżowy, NOAEL, oksykodonu chlorowodorek, parametr rozwojowy, rozwój pourodzeniowy, rozwój zarodkowy, toksyczność wielokrotna, wada rozwojowa, wskaźnik reprodukcyjny - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Soolantra 10 mg/g
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kremu Soolantra zawierającego iwermektynę 10 mg/g wykazały brak toksyczności ogólnoustrojowej i miejscowej przy wielokrotnym stosowaniu miejscowym u miniaturowych świń, z ekspozycją ogólnoustrojową porównywalną do klinicznej u ludzi. Kompleksowa ocena genotoksyczności in vitro i in vivo potwierdziła brak działania genotoksycznego. Dwuletnie badanie rakotwórczości u myszy nie wykazało zwiększonego ryzyka nowotworów. W badaniach reprodukcyjnych po doustnym podaniu iwermektyny zaobserwowano teratogenne efekty (rozszczep podniebienia u szczurów, deformacje nadgarstka u królików) przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną, z marginesem bezpieczeństwa NOAEL co najmniej 70-krotnie wyższym niż u ludzi. Toksyczność dla noworodków wynikała z ekspozycji pourodzeniowej przez mleko matki, prowadząc do wysokich stężeń iwermektyny w mózgu i osoczu potomstwa.
badanie in vitro, badanie in vivo, deformacja zgięciowa nadgarstka, działanie drażniące, działanie fototoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie teratogenne, działanie uczulające, genotoksyczność, iwermektyna, narażenie in utero, NOAEL, potencjał rakotwórczy, rozszczep podniebienia, ryzyko środowiskowe, toksyczność miejscowa, toksyczność ogólnoustrojowa, toksyczność rozwojowa - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Palexia retard 200 mg
Palexia retard zawiera tapentadol w dawkach 25 mg do 250 mg w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Dane kliniczne dotyczące stosowania tapentadolu u kobiet w ciąży są ograniczone, jednak badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego, choć przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny obserwowano opóźnienie rozwoju płodu oraz działanie embriotoksyczne związane z aktywnością receptorów opioidowych μ. Długotrwałe stosowanie tapentadolu w ciąży może prowadzić do noworodkowego zespołu odstawiennego opioidów, co wymaga dostępności odpowiedniej odtrutki i ścisłego monitorowania noworodka. Lek nie jest zalecany w okresie ciąży, porodu ani karmienia piersią ze względu na brak wystarczających danych bezpieczeństwa oraz ryzyko depresji oddechowej u noworodka i przenikanie substancji do mleka matki.
chlorowodorek, depresja oddechowa, długotrwałe stosowanie opioidów, działanie agonistyczne, działanie embriotoksyczne, działanie farmakodynamiczne, działanie teratogenne, NOAEL, noworodkowy zespół odstawienny, odtrutka, opioidy, ośrodek oddechowy, Palexia retard, receptory opioidowe μ, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, tapentadol, zespół odstawienny noworodka - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Xanconalon 10 mg + 5 mg
Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa produktu leczniczego Xanconalon, zawierającego oksykodon i nalokson, obejmowała badania toksyczności reprodukcyjnej, rakotwórczości oraz mutagenności. Oksykodon w dawkach do 8 mg/kg masy ciała nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność i rozwój zarodków u szczurów i królików, choć przy dawce 125 mg/kg u królików zaobserwowano zmiany rozwojowe, takie jak zwiększona częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego i dodatkowej pary żeber. U szczurów dawka NOAEL wyniosła 2 mg/kg masy ciała, przy czym dawka 6 mg/kg na dobę wiązała się z mniejszą masą ciała potomstwa, co było powiązane z obniżoną masą ciała matek i zmniejszonym spożyciem pokarmu. Nalokson w dużych dawkach doustnych (do 800 mg/kg/dobę) nie wykazywał działania teratogennego, jednak przy najwyższych dawkach obserwowano toksyczność u matek oraz zwiększoną śmiertelność noworodków szczurów, bez negatywnego wpływu na rozwój przeżyłych osobników.
badanie genotoksyczności, badanie in vitro, badanie in vivo, badanie rakotwórczości, dawka lecznicza, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, mutagenność, nalokson, NOAEL, ocena przedkliniczna, oksykodon, oksykodon z naloksonem, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, toksyczność, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność zarodkowa - Leksykon substancji czynnych
Walproinian sodu – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walproinian sodu wykazuje istotną toksyczność ostrą z LD50 w zakresie 1200-1600 mg/kg (doustnie) oraz 750-950 mg/kg (dożylnie) u różnych gatunków zwierząt. Przewlekłe podawanie prowadzi do zmian w układzie rozrodczym samców, w tym atrofię jąder i zaburzenia spermatogenezy, obserwowane u szczurów przy dawkach ≥250 mg/kg oraz u psów już od 90 mg/kg. W badaniach wielokrotnego podawania dawki 1250 mg/kg/dobę u szczurów i 150 mg/kg/dobę u psów wywoływały zwyrodnienia jąder i zmniejszenie ich masy. Wartości NOAEL dla zmian w jądrach wynosiły 270 mg/kg/dobę u szczurów i 90 mg/kg/dobę u psów, jednak margines bezpieczeństwa na podstawie AUC może być niewystarczający. Walproinian nie wykazywał jednoznacznego działania mutagennego in vitro, a wyniki badań in vivo były zależne od drogi podania – doustnie nie indukował aberracji chromosomowych, natomiast dootrzewnowo zwiększał uszkodzenia DNA u gryzoni. Dane dotyczące genotoksyczności u pacjentów z padaczką są niejednoznaczne, a kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieokreślone.
aberracja chromosomowa, atrofia jąder, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, hepatocyty, LD50, miano wirusa, naprawa DNA, NOAEL, pękanie nici DNA, podanie dootrzewnowe, podanie doustne, podanie dożylne, powstawanie mikrojąder, replikacja wirusa HIV, szpik kostny, test Amesa, test na komórkach chłoniaka, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, uszkodzenie DNA, wada rozwojowa, walproinian sodu, wymiana chromatyd siostrzanych, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, zaburzenia zachowania, zmiany behawioralne, zmiany morfologiczne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Anastrozole Eugia 1 mg
Przedkliniczne badania anastrozolu obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, wpływu na rozród oraz potencjału rakotwórczego. Toksyczność obserwowano jedynie przy wysokich dawkach znacznie przekraczających kliniczne (LD50 doustne u gryzoni >100 mg/kg mc./dobę, dootrzewnowe >50 mg/kg mc./dobę, u psów >45 mg/kg mc./dobę). Dawki terapeutyczne (1 mg/kg mc./dobę u szczurów, 3 mg/kg mc./dobę u psów) nie wywoływały istotnej toksyczności narządowej. Anastrozol nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. Wpływ na płodność był odwracalny i związany z mechanizmem inhibitora aromatazy, przy czym u samic dawka 1 mg/kg mc./dobę powodowała niepłodność, a 0,2 mg/kg mc./dobę zwiększała utratę zarodka przed implantacją. Badania teratogenności nie wykazały wad rozwojowych przy dawkach do 1 mg/kg mc./dobę u szczurów i 0,2 mg/kg mc./dobę u królików, choć obserwowano farmakologicznie związane zmiany, takie jak powiększenie łożyska i poronienia.
anastrozol, badanie na zwierzętach, badanie rakotwórczości, chłoniak, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, gruczolak tarczycy, indukcja enzymów, inhibitor aromatazy, LD50, mięsak histiocytarny, mutacja genowa, NOAEL, nowotwór jajnika, nowotwór wątroby, toksyczność jednorazowa, toksyczność wielokrotna, uszkodzenie chromosomu, utrata zarodka, zahamowanie aromatazy - Leksykon substancji czynnych
Bromek ipratropiowy – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bromek ipratropiowy wykazuje niski profil toksyczności ostrej i przewlekłej w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z zastosowaniem podania wziewnego, doustnego i dożylnego. LD50 po podaniu doustnym wynosiła 1585 mg/kg u myszy, 1925 mg/kg u szczurów i 1920 mg/kg u królików, natomiast po podaniu dożylnym odpowiednio 13,6 mg/kg, 15,8 mg/kg i około 18,2 mg/kg. Po podaniu wziewnym minimalna dawka śmiertelna u świnek morskich wynosiła 199 mg/kg, a u szczurów nie odnotowano śmiertelności nawet przy najwyższych dawkach. Objawy toksyczności obejmowały rozszerzenie źrenic, suchość błon śluzowych, duszność, drżenia, skurcze i tachykardię. W badaniach przewlekłych ustalono NOAEL na poziomie 0,38 mg/kg/dobę u szczurów, 0,18 mg/kg/dobę u psów i 0,8 mg/kg/dobę u małp Rhesus przy podaniu wziewnym do 6 miesięcy, bez istotnych zmian histopatologicznych w układzie oddechowym i innych narządach. Badania immunogenności, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały działania niepożądanego, a badania reprodukcyjne potwierdziły brak teratogenności bromku ipratropiowego nawet przy dawkach wziewnych do 1,8 mg/kg/dobę u królików i 1,5 mg/kg/dobę u szczurów.
aerozol inhalacyjny, beta-agonista, bromek ipratropiowy, bromowodorek fenoterolu, CFC, duszność, działanie genotoksyczne, działanie guzotwórcze, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, immunogenność, LD50, minimalna dawka śmiertelna, mydriaza, NOAEL, potencjał genotoksyczny, reakcja anafilaktyczna, reprodukcja i rozwój płodu, salbutamol, tachykardia, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność ostra i przewlekła, toksyczność zarodkowa, tolerancja miejscowa, układ oskrzelowo-płucny, wada rozwojowa, zmiany histopatologiczne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Imatenil 400 mg
Dane przedkliniczne dotyczące imatynibu wskazują na wielonarządową toksyczność zależną od gatunku i dawki. U szczurów i psów głównym narządem docelowym była wątroba, gdzie obserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, obniżenie poziomu triglicerydów, cholesterolu oraz białka całkowitego i albumin. U psów stwierdzono ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym martwicę komórek i przewodów żółciowych. U małp dominowały zmiany nerkowe, takie jak mineralizacja, zwyrodnienie cewek oraz wzrost stężenia BUN i kreatyniny. Długotrwałe podawanie imatynibu wiązało się ze zwiększoną podatnością na zakażenia oportunistyczne. Poziom NOAEL u małp ustalono na 15 mg/kg, co odpowiada około 1/3 maksymalnej dawki klinicznej u ludzi (800 mg). W badaniach genotoksyczności imatynib wykazywał działanie klastogenne in vitro na komórkach ssaków, natomiast testy in vivo i bakteryjne były negatywne. Obecność mutagennych produktów pośrednich w produkcie końcowym wymaga dalszej uwagi.
aberracja chromosomowa, albuminy, aminotransferazy, azot mocznikowy, białko całkowite, brodawczak, brodawczak pęcherza moczowego, cholesterol, działanie klastogenne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, gruczolak przytarczycy, gruczolakorak jelita cienkiego, guz nadnercza, guz nerki, kardiomiopatia, kreatynina, malaria, martwica komórek wątrobowych, martwica przewodów żółciowych, mineralizacja tkanek, niewydolność serca, NOAEL, organogeneza, przepuklina mózgowa, przerost mięśnia sercowego, przewlekła choroba nerek, rozrost nabłonka przejściowego, rozrost przewodów żółciowych, rozstrzeń jam serca, rozszerzenie cewek nerkowych, spermatogeneza, szpik kostny, triglicerydy, uszkodzenie nerek, uszkodzenie wątroby, utrata poimplantacyjna, zakażenie oportunistyczne, zmiany hematologiczne, zwyrodnienie cewek nerkowych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Oxycodone Polpharma 50 mg/ml
Dane przedkliniczne oksykodonu, substancji czynnej produktu Oxycodone Polpharma (50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji), nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka w kontekście bezpieczeństwa klinicznego. Badania na szczurach i królikach wykazały brak negatywnego wpływu na reprodukcję i rozwój embrionalny przy dawkach do 8 mg/kg (szczury) oraz do 125 mg/kg (króliki). Wysoka dawka 125 mg/kg u królików wywołała toksyczność matczyną, co mogło być przyczyną obserwowanych zmian rozwojowych u płodów, takich jak zwiększona częstość występowania dodatkowego kręgu przedkrzyżowego i dodatkowej pary żeber. W badaniach rozwojowych szczurów dawki ≥2 mg/kg/dobę powodowały zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu, a NOAEL dla pokolenia F1 ustalono na poziomie 2 mg/kg/dobę, przy dawce 6 mg/kg/dobę obserwowano działania niepożądane, jednak bez wpływu na rozwój fizyczny, odruchy, zachowanie czy wskaźniki reprodukcyjne.
aberracje chromosomalne, dawka toksyczna, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, kręg przedkrzyżowy, NOAEL, oksykodon, opioidowy lek przeciwbólowy, potencjał klastogenny, rozwój embrionalny, rozwój zarodkowy, stężenie terapeutyczne, test mikrojąderkowy, test mutagenności, test mysiego chłoniaka, toksyczność matczyna, toksyczność po podaniu wielokrotnym - Leksykon substancji czynnych
Bozentan – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bozentan, poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, wykazuje potencjał rakotwórczy u samców myszy i szczurów przy stężeniach w osoczu odpowiednio 2-4-krotnie i 9-14-krotnie wyższych niż te uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. W badaniach genotoksyczności nie wykazano działania mutagennego. U szczurów obserwowano łagodne zaburzenia hormonalne tarczycy, jednak u ludzi nie stwierdzono wpływu na stężenia tyroksyny i TSH. Bozentan wykazuje działanie teratogenne u szczurów przy stężeniach 1,5-krotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną, powodując wady rozwojowe głowy, twarzoczaszki i dużych naczyń, co jest charakterystyczne dla antagonistów receptora endoteliny i wymaga ostrożności u kobiet w wieku rozrodczym.
antagonista receptora endoteliny, bozentan, funkcja mitochondriów, funkcje poznawcze, genotoksyczność, hormon tyreotropowy, hormony tarczycy, implantacja zarodka, nadciśnienie płucne, NOAEL, rak pęcherzykowy tarczycy, rak wątrobowokomórkowy, receptor endoteliny, teratogenność, tyroksyna, wady twarzoczaszki, wiek rozrodczy, zaburzenia płodności, zanik kanalików nasiennych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Grindeks 25 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu wykazały niską toksyczność ostrą, z dawkami letalnymi doustnymi przekraczającymi 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co znacznie przewyższa dawki terapeutyczne u ludzi. W badaniach przewlekłych na szczurach (75-300 mg/kg/dobę przez 26 tygodni) zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, z NOAEL poniżej 75 mg/kg/dobę, co odpowiada około 25-krotnej ekspozycji względem ludzi (AUC). U małp dawki 4-6 mg/kg/dobę przez 20 tygodni powodowały wysoką toksyczność hematologiczną i śmiertelność, natomiast dawki 1-2 mg/kg/dobę przez rok wywoływały odwracalne zmiany w szpiku kostnym i atrofię grasicy; dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada ekspozycji u ludzi i wiązała się z niewielkim zmniejszeniem liczby leukocytów. Lenalidomid wykazuje silne działanie teratogenne, potwierdzone u małp i królików, powodując wady kończyn, atrezję odbytu oraz zmiany w narządach wewnętrznych, nawet przy dawkach zbliżonych do ekspozycji klinicznej.
atrezja odbytu, atrofia grasicy, badanie przedkliniczne, badanie toksykologiczne, brak płata środkowego płuc, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja u ludzi, komórkowość szpiku kostnego, krwinka biała, krwinka czerwona, lenalidomid, mineralizacja miedniczek nerkowych, morfologia krwi, NOAEL, oligodaktylia, płytka krwi, polidaktylia, przemieszczenie nerek, rozwój zarodkowo-płodowy, stosunek komórek mieloidalnych do erytroidalnych, szpik kostny, test mikrojądrowy, toksyczność hematologiczna, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, wada wrodzona, wada wrodzona kończyn, zastawka przedsionkowo-komorowa - Leksykon substancji czynnych
Sulfogwajakol – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sulfogwajakol, stosowany jako substancja wykrztuśna w preparatach takich jak Apipulmol, Apitussic, Herbapect i Thiocodin, ulega w przewodzie pokarmowym hydrolizie do gwajakolu, który jest szybko wchłaniany (Tmax 0,46–6,7 h). Wprowadzenie ugrupowania kwasu sulfonowego w formie soli potasowej zmniejsza drażniące działanie gwajakolu na błony śluzowe przewodu pokarmowego, co poprawia tolerancję leku. Dawka LD50 gwajakolu podawanego doustnie szczurom wynosi 520 mg/kg m.c., a jednorazowe dawki kreozotu zawierającego 60-90% gwajakolu w zakresie 45-225 mg są dobrze tolerowane u zdrowych ochotników. W badaniach toksyczności wielokrotnej na szczurach preparatu Thiocodin (300 mg sulfogwajakolu + 15 mg kodeiny) po 28 dniach ustalono NOAEL na poziomie 67,2 mg/kg m.c./dobę, natomiast dawka maksymalna wyniosła 336 mg/kg m.c./dobę, co stanowi ponad 20-krotny margines bezpieczeństwa względem dawek stosowanych u ludzi.
błona śluzowa przewodu pokarmowego, chlorek amonu, dane przedkliniczne, dawka LD50, dawka śmiertelna, dawka terapeutyczna, działanie drażniące, działanie rakotwórcze, działanie wykrztuśne, gwajakol, hydroliza, margines bezpieczeństwa, mutagenność, NOAEL, objawy niepożądane, parametry biochemiczne krwi, parametry hematologiczne, potencjał mutagenny, stężenie hemoglobiny, sulfogwajakol, toksyczność ostra, toksyczność po podaniu wielokrotnym - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Daforbis 10 mg
Dane przedkliniczne dotyczące dapagliflozyny, substancji czynnej produktu Daforbis, potwierdzają jej korzystny profil bezpieczeństwa w standardowych badaniach farmakologicznych i toksykologicznych. Nie wykazano potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego, co potwierdzają dwuletnie badania karcynogenności na myszach i szczurach, gdzie nie stwierdzono zwiększonego ryzyka nowotworów przy stosowanych dawkach. Jednakże, badania na młodych szczurach (21-90 dni po urodzeniu) wykazały toksyczność układu moczowego, objawiającą się rozszerzeniem miedniczek i kanalików nerkowych oraz zwiększeniem masy i rozrostem nerek, przy ekspozycji ≥15-krotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD). W badaniach rozwojowych, ekspozycja młodych zwierząt na dapagliflozynę w okresie przed- i poporodowym (od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie) prowadziła do podobnych zmian nerkowych oraz zależnej od dawki redukcji masy ciała, przy ekspozycji u matek do 1415-krotnie, a u młodych do 137-krotnie wyższej niż MRHD. Za dawkę NOAEL dla toksyczności rozwojowej uznano najniższą badaną dawkę, odpowiadającą około 19-krotnej ekspozycji u matki względem MRHD.
badanie farmakologiczne, badanie przedkliniczne, badanie toksyczności, Daforbis, dapagliflozyna, działanie teratogenne, ekspozycja na lek, ekspozycja układowa, genotoksyczność, karcynogenność, NOAEL, organogeneza, potencjał rakotwórczy, rozszerzenie miedniczek nerkowych, rozwój poporodowy, rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczność macierzyńska, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność rozwojowa, układ moczowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Anastrozol Teva 1 mg
Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu wskazują na brak istotnego zagrożenia dla człowieka w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Toksyczność obserwowano jedynie przy wysokich dawkach, np. LD50 u gryzoni przekraczała 100 mg/kg masy ciała (doustnie) i 50 mg/kg (dootrzewnowo), a u psów LD50 doustnie była >45 mg/kg. W badaniach wielokrotnego podawania na szczurach i psach nie określono NOAEL, a efekty przy dawkach 1-5 mg/kg/dobę wiązały się z farmakologicznym działaniem anastrozolu, bez istotnych zmian toksycznych. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagenności ani klastogenności. Wpływ na płodność u szczurów był odwracalny i dawko-zależny, z dawkami 50 i 400 mg/l w wodzie do picia powodującymi zmniejszenie płodności, a dawki kliniczne (0,02-1 mg/kg/dobę) wywoływały bezpłodność i zwiększoną utratę zarodków, co może mieć implikacje dla mężczyzn stosujących lek.
anastrozol, badanie rakotwórczości, chłoniak, działanie teratogenne, gruczolak tarczycy, hamowanie aktywności aromatazy, indukcja enzymów, inhibitor aromatazy, łagodny guz jajnika, mediana dawki śmiertelnej, mutacja genetyczna, niepowodzenie ciąży, NOAEL, nowotwór wątroby, powiększenie łożyska, toksyczność anastrozolu, toksyczność genetyczna, uszkodzenie chromosomów, utrata zarodka przed implantacją, właściwości mutagenne, zmniejszenie płodności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Grindeks 20 mg
Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na relatywnie niski potencjał toksyczności ostrej, z dawkami letalnymi doustnymi u gryzoni powyżej 2000 mg/kg/dobę, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa przy jednorazowym przedawkowaniu. W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach (dawki 75-300 mg/kg/dobę przez 26 tygodni) zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, z NOAEL poniżej 75 mg/kg/dobę, odpowiadającym około 25-krotnej ekspozycji względem ludzi (na podstawie AUC). U małp, przewlekłe podawanie lenalidomidu w dawkach 4-6 mg/kg/dobę przez 20 tygodni skutkowało znaczną hematotoksycznością (leukopenia, anemia, trombocytopenia), krwotokami wielonarządowymi, zapaleniem przewodu pokarmowego oraz atrofią układu chłonnego i szpiku. Już dawka 1 mg/kg/dobę, odpowiadająca ekspozycji ludzkiej, powodowała niewielkie, ale istotne zmniejszenie liczby leukocytów, wskazując na wąski margines bezpieczeństwa hematologicznego.
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, dawka letalna, komórkowość szpiku kostnego, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, leukopenia, małopłytkowość, mineralizacja miedniczek nerkowych, mutagenność, nefrotoksyczność, niedokrwistość, NOAEL, oligodaktylia, polidaktylia, potencjał rakotwórczy, rozwój zarodkowo-płodowy, stosunek komórek mieloidalnych do erytroidalnych, teratogenność, test mikrojądrowy, test mutacji bakteryjnych, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, toksyczność rozwojowa, układ krwiotwórczy, wada wrodzona, zastawka przedsionkowo-komorowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Oxynador 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu Oxynador (oksykodon/nalokson) wskazują na brak niekorzystnego wpływu oksykodonu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików do 125 mg/kg masy ciała. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała potomstwa F1 przy dawce 6 mg/kg/dobę, z poziomem NOAEL ustalonym na 2 mg/kg masy ciała. Nalokson, podawany doustnie w dużych dawkach (do 800 mg/kg/dobę), nie wykazywał działania teratogennego ani toksycznego na zarodek i płód, choć przy tych wysokich dawkach obserwowano zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych, związane z toksycznym wpływem na ciężarne samice. Nie odnotowano negatywnego wpływu na rozwój fizyczny, odruchowy, czuciowy ani na wskaźniki rozrodczości przy dawkach terapeutycznych.
aberracje chromosomowe, dawka terapeutyczna, działanie klastogenne, działanie teratogenne, genotoksyczność, kręg podkrzyżowy, mutagenność, nalokson, NOAEL, oksykodon, profil bezpieczeństwa, rakotwórczość, rozwój prenatalny, rozwój zarodkowy, śmiertelność neonatalna, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, toksyczność płodowa, toksyczność reprodukcyjna, wady rozwojowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Levetiracetam Aurovitas 750 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lewetyracetamu wykazały brak istotnego ryzyka genotoksycznego i rakotwórczego, co potwierdza jego bezpieczeństwo stosowania u ludzi. W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano zmiany adaptacyjne w wątrobie, takie jak zwiększenie masy wątroby, przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, jednak nie określono dla nich wartości NOAEL. W zakresie płodności i reprodukcji u szczurów, przy dawkach do 1800 mg/kg mc./dobę (6-krotność MRHD), nie stwierdzono działań niepożądanych. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów dawka NOAEL dla samic wyniosła 3600 mg/kg mc./dobę (12-krotność MRHD), a dla płodów 1200 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD), przy czym najwyższa dawka wiązała się z niewielkim zmniejszeniem masy płodu i marginalnym wzrostem nieprawidłowości szkieletowych.
badania na noworodkach, enzymy wątrobowe, farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność, hepatotoksyczność, lewetyracetam, MRHD, nacieczenie tłuszczowe, nieprawidłowości szkieletowe, nieprawidłowości układu krążenia, NOAEL, przerost wątroby, przerost zrazika, punkty końcowe, rozwój okołoporodowy, rozwój zarodkowo-płodowy, właściwości rakotwórcze - Leksykon substancji czynnych
Ozenoksacyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ozenoksacyna, poddana szerokim badaniom przedklinicznym, wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa, zwłaszcza przy miejscowym stosowaniu. Po aplikacji na skórę poziomy substancji w osoczu pozostają poniżej granicy oznaczalności (LOQ), a ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna nawet po 28 dniach stosowania. Badania toksyczności ogólnoustrojowej na szczurach i psach wykazały NOAEL odpowiednio 125 mg/kg mc./dobę i 50 mg/kg mc./dobę przy podaniu doustnym. Testy genotoksyczności (test Amesa, test na komórkach chłoniaka, test mikrojądrowy in vivo) nie wykazały działania mutagennego ani genotoksycznego. Tolerancja miejscowa na skórze nieuszkodzonej i uszkodzonej była dobra, a ozenoksacyna nie wywoływała typowych dla chinolonów działań niepożądanych, takich jak fototoksyczność, fotoalergia czy toksyczność stawowa, co stanowi istotną przewagę terapeutyczną.
badanie farmakokinetyczne, chinolon, działanie mutagenne, działanie niepożądane, ekspozycja ogólnoustrojowa, NOAEL, ocena ryzyka środowiskowego, ozenoksacyna, poronienie, potencjał genotoksyczny, reakcja fotoalergiczna, reakcja fototoksyczna, test Amesa, test komórek chłoniaka, test mikrojądrowy, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, tolerancja miejscowa - Leksykon substancji czynnych
Nasienie płesznika – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brak jest bezpośrednich danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa nasienia płesznika (Plantago psyllium L. i/lub Plantago indica L.), dlatego ocena opiera się na badaniach toksykologicznych łupiny nasiennej babki jajowatej, wykazującej podobne właściwości farmakologiczne. W badaniach na szczurach karmionych dietą zawierającą 10% łupiny (3876–11809 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada 3–16-krotności dawki dla człowieka o masie 60 kg) zaobserwowano zmiany biochemiczne, takie jak obniżenie całkowitej ilości białek osoczowych, albumin, globulin, zdolności wiązania żelaza, poziomu wapnia, potasu i cholesterolu oraz podwyższenie aktywności AspAT i AlAT. Nie stwierdzono jednak zwiększonego wydalania białka z moczem, różnic we wzroście zwierząt ani istotnych zmian histopatologicznych w przewodzie pokarmowym, wątrobie i nerkach, co sugeruje brak toksyczności narządowej przy stosowanych dawkach.
albuminy i globuliny, aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, badanie histopatologiczne, badanie toksykologiczne, białko osoczowe, białkomocz, działanie genotoksyczne, działanie kancerogenne, enzymy wątrobowe, genotoksyczność, łupina nasienna babki jajowatej, nasienie płesznika, NOAEL, rozwój zarodkowo-płodowy, teratogeneza, toksyczność reprodukcyjna, zdolność wiązania żelaza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Metafen Dexketoprofen 25 mg
Dane przedkliniczne dotyczące deksketoprofenu w dawce 25 mg, stosowanego w preparacie Metafen Dexketoprofen, wskazują na typowy dla NLPZ profil bezpieczeństwa. Badania farmakologiczne nie wykazały istotnych zagrożeń dla układów sercowo-naczyniowego, oddechowego, ośrodkowego układu nerwowego oraz nerek. Przewlekła toksyczność oceniona na modelach zwierzęcych (myszy, małpy) ustaliła poziom NOAEL na 3 mg/kg/dobę, powyżej którego obserwowano charakterystyczne dla NLPZ zmiany patologiczne w przewodzie pokarmowym, takie jak nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, wykazujące zależność dawka-odpowiedź. Kompleksowa ocena genotoksyczności nie wykazała mutagennego ani klastogennego działania, co potwierdzono w testach in vitro i in vivo.
aberracja chromosomowa, deksketoprofen, działanie immunosupresyjne, funkcja nerek, genotoksyczność, mechanizm odpornościowy, mutacja genowa, nadżerka, niesteroidowy lek przeciwzapalny, NOAEL, ośrodkowy układ nerwowy, owrzodzenie błony śluzowej żołądka, owrzodzenie dwunastnicy, płodność, synteza prostaglandyn, tabletka powlekana, teratogenność, test mikrojądrowy, układ immunologiczny, układ sercowo-naczyniowy, uszkodzenie błony śluzowej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ipinzan 50 mg + 850 mg
Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa leku Ipinzan, zawierającego wildagliptynę i metforminę, wykazała brak nowych działań toksycznych przy stosowaniu obu substancji w kombinacji w badaniach do 13 tygodni. W badaniach na psach dawka 15 mg/kg mc. (7-krotność Cmax u ludzi) nie wywoływała opóźnień przewodzenia wewnątrzsercowego, co wskazuje na korzystny margines bezpieczeństwa kardiologicznego. U gryzoni obserwowano gromadzenie piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach przy dawkach 25 mg/kg (5-krotność AUC u ludzi) u szczurów i 750 mg/kg (142-krotność AUC) u myszy. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów, takie jak biegunka i krwawienie, występowały przy wyższych dawkach, jednak nie ustalono dawki bezobjawowej. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego in vitro i in vivo, a badania reprodukcyjne u szczurów nie wskazały na zaburzenia płodności ani wczesnego rozwoju zarodka.
badanie histopatologiczne, badanie toksykologiczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, faliste żebra, genotoksyczność, gruczolakorak sutka, łuszczenie skóry, makrofagi pęcherzykowe, martwica, naczyniakomięsak krwionośny, NOAEL, przewód pokarmowy, przewodzenie impulsów, rakotwórczość, rozwój pourodzeniowy, śluzowate stolce, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotnego podania, toksyczność zarodkowo-płodowa, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, wildagliptyna metformina, zmiany skórne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Contril 60 mg/10 ml
Przedkliniczne badania toksyczności lewodropropizyny, substancji czynnej leku Contril, wykazały, że ostre objawy toksyczności pojawiają się dopiero po podaniu bardzo wysokich dawek doustnych: 886,5 mg/kg u szczurów, 1287 mg/kg u myszy oraz 2492 mg/kg u świnek morskich. Indeks terapeutyczny (DL50/DE50) w modelu kaszlu indukowanego u świnek morskich wynosił od 16 do 53, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką efektywną a toksyczną. Tak wysokie wartości potwierdzają niskie ryzyko toksyczności przy stosowaniu dawek terapeutycznych.
badanie toksyczności ostrej, dawka efektywna, dawka letalna, dawka terapeutyczna, dawka toksyczna, działanie toksyczne, indeks terapeutyczny, kaszel indukowany, lewodropropizyna, margines bezpieczeństwa, NOAEL, profil bezpieczeństwa, substancja aktywna, toksyczność ostra, toksyczność po podaniu wielokrotnym, toksyczność przewlekła - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Kwikaton 50 mg
Przedkliniczne badania wildagliptyny wykazały, że u psów dawka NOAEL dla opóźnień przewodzenia wewnątrzsercowego wynosiła 15 mg/kg mc., co odpowiada 7-krotnej ekspozycji względem Cmax u ludzi. U gryzoni obserwowano piankowate makrofagi pęcherzykowe w płucach przy dawkach ≥ 25 mg/kg u szczurów (5-krotna ekspozycja AUC względem ludzi) oraz 750 mg/kg u myszy (142-krotna ekspozycja). Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów obejmowały miękkie, śluzowate stolce, biegunkę i obecność krwi w kale, przy czym nie ustalono dawki NOAEL. Badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały mutagenności wildagliptyny. W badaniach reprodukcyjnych u szczurów dawka NOAEL dla zmian kostnych (faliste żebra) wynosiła 75 mg/kg (10-krotna ekspozycja), a u królików 50 mg/kg (9-krotna ekspozycja), przy czym zmiany u królików występowały tylko przy toksyczności matki. Toksyczność rozwojowa u szczurów pojawiała się przy dawkach ≥ 150 mg/kg, związana z toksycznością matki, a w pokoleniu F1 obserwowano przemijające zmniejszenie masy ciała i aktywności ruchowej.
badanie histopatologiczne, badanie in vitro, badanie in vivo, badanie rakotwórczości, biegunka, działanie genotoksyczne, faliste żebra, gruczolakorak sutka, krew w kale, łuszczenie skóry, makrofagi pęcherzykowe, miękki stolec, naczyniakomięsak krwionośny, NOAEL, pęcherzyk skórny, potencjał mutagenny, przewodzenie wewnątrzsercowe, rozwój pourodzeniowy, śluzowaty stolec, toksyczność płucna, toksyczność sercowo-naczyniowa, toksyczność zarodkowo-płodowa, toksyczność żołądkowo-jelitowa, wildagliptyna, zmiana martwicza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – AuroDulox 30 mg
Duloksetyna nie wykazuje potencjału genotoksycznego, co potwierdzają standardowe testy genotoksyczności. W badaniach rakotwórczości na szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego, choć zaobserwowano obecność wielojądrzastych komórek w wątrobie bez innych zmian histopatologicznych. U samic myszy poddanych 2-letniej ekspozycji na wysoką dawkę 144 mg/kg/dobę odnotowano zwiększoną częstość gruczolaków i nowotworów wątroby, co przypisano indukcji enzymów mikrosomalnych, jednak znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone.
badania na młodych osobnikach, badania przedkliniczne, badania rakotwórczości, dawka niepowodująca działań niepożądanych, duloksetyna, działanie mutagenne, działanie neurobehawioralne, działanie teratogenne, ekspozycja kliniczna, embriotoksyczność, genotoksyczność, gruczolak wątroby, indukcja enzymów wątrobowych, indukcja wątrobowych enzymów mikrosomalnych, NOAEL, parametr AUC, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, test genotoksyczności, toksyczność poporodowa, układ kostny, układ sercowo-naczyniowy, wada rozwojowa, wakuolizacja wątrobowokomórkowa, wielojądrzaste komórki wątroby, wpływ na rozród, wskaźnik żywych urodzeń, zaburzenie cyklu rujowego, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Skinoren 200 mg/g
Kwas azelainowy, aktywny składnik kremu Skinoren (200 mg/g), wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Testy farmakologiczne, toksykologiczne, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka. Embriotoksyczność obserwowano jedynie przy dawkach toksycznych dla samic ciężarnych, bez działania teratogennego. NOAEL dla zarodków wynosił odpowiednio 32-krotność MRHD u szczurów, 6,5-krotność u królików oraz 19-krotność u małp, przeliczając na powierzchnię ciała (BSA). W badaniach około- i poporodowych na szczurach NOAEL wynosił 3-krotność MRHD, bez wpływu na dojrzewanie płciowe potomstwa. Nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność przy dawkach terapeutycznych, choć brak jest danych dotyczących potencjalnego działania kancerogennego.
badania okołoporodowe, czynność nerek, czynność wątroby, działanie niepożądane, działanie nowotworowe, działanie teratogenne, embriotoksyczność, kancerogenność, krem Skinoren, kwas azelainowy, mięśnie gładkie, MRHD, NOAEL, organogeneza, podanie dożylne, powierzchnia ciała, przemiana materii, toksyczne działanie, toksyczność ostra, toksyczność rozwojowa, tolerancja miejscowa, układ krążenia, układ nerwowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pentasa 2 g
Dane przedkliniczne dotyczące mesalazyny (lek Pentasa) wykazały, że nefrotoksyczność była jedynym istotnym działaniem toksycznym, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt, jednak dawki i stężenia w osoczu przy braku działań niepożądanych (NOAEL) przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi od 2 do 7,2 razy, co wskazuje na znaczący margines bezpieczeństwa. Nie stwierdzono istotnej toksyczności wobec przewodu pokarmowego, wątroby oraz układu krwiotwórczego. Kompleksowe badania genotoksyczności, obejmujące testy in vitro i in vivo, nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego, a długoterminowe badania karcinogenności na myszach i szczurach nie potwierdziły zwiększonego ryzyka nowotworów związanych z mesalazyną.
badanie in vivo, działanie klastogenne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, embriotoksyczność, hematopoeza, mesalazyna, nefrotoksyczność, NOAEL, płodność, potencjał mutagenny, potencjał tumorogenny, przebieg ciąży, przewód pokarmowy, rozwój zarodkowo-płodowy, test in vitro, toksyczność nerkowa, toksyczność reprodukcyjna, układ krwiotwórczy, wątroba - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Normeg 500 mg
Lewetyracetam, substancja czynna leku Normeg, przeszedł szerokie badania przedkliniczne obejmujące bezpieczeństwo farmakologiczne, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy, które nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi przy dawkach terapeutycznych. U gryzoni zaobserwowano adaptacyjne zmiany w wątrobie, takie jak zwiększenie masy wątroby, przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, które nie miały charakteru toksycznego. Badania reprodukcyjne na szczurach wykazały brak negatywnego wpływu na płodność przy dawkach do 1800 mg/kg mc./dobę (6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów dawki NOAEL wynosiły 3600 mg/kg mc./dobę dla samic (12-krotność MRHD) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów (4-krotność MRHD), przy czym najwyższa dawka wiązała się jedynie z niewielkim zmniejszeniem masy płodu i marginalnymi zmianami szkieletowymi.
badanie EFD, badanie przedkliniczne, bezpieczeństwo farmakologiczne, dawka terapeutyczna, enzymy wątrobowe, genotoksyczność, lewetyracetam, margines bezpieczeństwa, nieprawidłowość szkieletowa, nieprawidłowość układu krążenia, NOAEL, potencjał rakotwórczy, przerost wątroby, przerost zrazika, reakcja adaptacyjna, rozwój okołoporodowy, rozwój zarodkowo-płodowy, stłuszczenie wątroby, toksyczność, toksyczność ogólna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Levosol 60 mg
Przedkliniczne badania toksyczności lewodropropizyny, substancji czynnej leku Levosol, wykazały, że ostre objawy toksyczności pojawiają się po podaniu wysokich dawek doustnych, z wartościami DL50 wynoszącymi odpowiednio 886,5 mg/kg u szczurów, 1287 mg/kg u myszy oraz 2492 mg/kg u świnek morskich. Indeks terapeutyczny, obliczony dla świnek morskich jako stosunek dawki letalnej do dawki efektywnej (DE50) w modelu kaszlu indukowanego, mieści się w zakresie 16–53, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa działania przeciwkaszlowego leku.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ramipril Actavis 5 mg
Badania przedkliniczne ramiprylu wykazały brak ostrej toksyczności po podaniu doustnym u gryzoni i psów. Przewlekła toksyczność oceniana u szczurów, psów i małp ujawniła zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany hematologiczne, co jest zgodne z farmakodynamicznym profilem inhibitorów ACE. Charakterystycznym efektem przy wysokich dawkach (250 mg/kg mc./dobę) było powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp. NOAEL ustalono na poziomie 2,0 mg/kg mc./dobę dla szczurów, 2,5 mg/kg mc./dobę dla psów oraz 8 mg/kg mc./dobę dla małp. Badania reprodukcyjne nie wykazały teratogenności ani upośledzenia płodności, jednak podawanie ramiprylu samicom szczurów w ciąży i laktacji przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę powodowało nieodwracalne uszkodzenia nerek potomstwa (poszerzenie miedniczek nerkowych). Podobne nefrotoksyczne efekty obserwowano po pojedynczej dawce u młodych szczurów, wskazując na wysoką wrażliwość rozwijających się nerek na działanie leku.
aparat przykłębuszkowy, inhibitor ACE, morfologia krwi, mutagenność, NOAEL, poszerzenie miedniczki nerkowej, potencjał genotoksyczny, potencjał teratogenny, ramipryl, toksyczność ostra, toksyczność ostra i przewlekła, toksyczność przewlekła, toksyczność reprodukcyjna, upośledzenie płodności, uszkodzenie materiału genetycznego, uszkodzenie nerek, właściwość mutagenna, właściwość teratogenna, wpływ na rozrodczość, zaburzenie równowagi elektrolitowej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Xancodal 40 mg
Przedkliniczne badania leku Xancodal (chlorowodorek oksykodonu) nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi, obejmując ocenę farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność samców i samic oraz wczesny rozwój zarodków. U szczurów nie obserwowano wad rozwojowych przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała, a u królików do 125 mg/kg masy ciała. W przypadku królików, przy dawce 125 mg/kg masy ciała, odnotowano zwiększoną częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych, co było jedyną istotną statystycznie anomalią po uwzględnieniu całych miotów. Dawka ta wywoływała jednak ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych samic, co ogranicza interpretację efektów teratogennych.
anomalia rozwojowa, badanie przedkliniczne, chlorowodorek oksykodonu, działanie niepożądane, efekt transgeneracyjny, farmakologia bezpieczeństwa, farmakotoksyczność, genotoksyczność, NOAEL, oksykodon, potencjał kancerogenny, potencjał rakotwórczy, rozwój embrionalny, rozwój pourodzeniowy, rozwój przedurodzeniowy, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wada rozwojowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Deflegmin Baby 7,5 mg/ml
Ambroksolu chlorowodorek, substancja czynna leku Deflegmin Baby, wykazuje niski wskaźnik toksyczności ostrej oraz dobrą tolerancję przy długotrwałym stosowaniu, co potwierdzają badania przedkliniczne na różnych gatunkach zwierząt. W badaniach wielotygodniowych stosowano dawki do 150 mg/kg mc./dobę u myszy (4 tygodnie), 50 mg/kg mc./dobę u szczurów (52 i 78 tygodni), 40 mg/kg mc./dobę u królików (26 tygodni) oraz 10 mg/kg mc./dobę u psów (52 tygodnie), nie obserwując toksyczności narządowej ani istotnych działań niepożądanych (NOAEL). Dodatkowe badania toksyczności dożylnej u szczurów i psów również nie wykazały ciężkich działań toksycznych ani zmian histopatologicznych, a wszelkie działania niepożądane miały charakter przemijający.
aberracja chromosomowa, ambroksolu chlorowodorek, Deflegmin Baby, działanie embriotoksyczne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, genotoksyczność, NOAEL, płodność, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, rakotwórczość, rozwój okołoporodowy, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczne działanie w narządach docelowych, toksyczność dożylna, toksyczność ostra, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność samicza, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Glypvilo 50 mg
Przedkliniczne badania wildagliptyny wykazały, że lek jest stosunkowo bezpieczny przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi, z dawkami NOAEL znacznie przekraczającymi ekspozycję kliniczną. U psów stwierdzono opóźnienia przewodzenia wewnątrzsercowego przy dawkach powyżej 15 mg/kg mc., co odpowiada 7-krotnej ekspozycji względem Cmax u ludzi. W modelach gryzoni zaobserwowano gromadzenie piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach przy dawkach NOAEL 25 mg/kg u szczurów (5-krotna ekspozycja AUC względem ludzi) oraz 750 mg/kg u myszy (142-krotna ekspozycja). Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów obejmowały biegunkę i krwawienia, jednak nie ustalono dawki bezobjawowej. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagenności wildagliptyny, a badania reprodukcyjne potwierdziły brak wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka, z dawkami NOAEL dla toksyczności zarodkowo-płodowej wynoszącymi 50-75 mg/kg mc. (9-10-krotna ekspozycja względem ludzi). Działania toksyczne na potomstwo obserwowano jedynie przy dawkach ≥150 mg/kg mc. z towarzyszącą toksycznością matki.
badania płodności, badania toksyczności, badanie genotoksyczne, ekspozycja na lek, genotoksyczność, gruczolakorak sutka, łuszczenie skóry, makrofagi pęcherzykowe, naczyniakomięsak krwionośny, NOAEL, objawy przewodu pokarmowego, potencjał rakotwórczy, rozwój prenatalny, toksyczność dla zarodka, toksyczność płucna, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność sercowo-naczyniowa, toksyczność skórna, toksyczność żołądkowo-jelitowa, wewnątrzsercowe przewodzenie impulsów, wildagliptyna, właściwości mutagenne, zmiany histopatologiczne, zmiany martwicze - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu wykazały istotne działanie teratogenne u małp przy dawkach 0,5-4 mg/kg/dobę, manifestujące się wadami wrodzonymi kończyn (m.in. zgięcie, skrócenie, oligodaktylia, polidaktylia) oraz atrezją odbytu. Dodatkowo obserwowano zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak odbarwienie narządów, czerwone ogniska, czy wadliwie rozwinięta przepona. U królików podawanie dawek 3, 10 i 20 mg/kg/dobę skutkowało brakiem płata środkowego płuc (10 i 20 mg/kg/dobę) oraz przemieszczeniem nerek (20 mg/kg/dobę). W badaniach toksyczności ostrej minimalne dawki letalne u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg/dobę. W badaniach przewlekłych u szczurów (75, 150, 300 mg/kg/dobę przez 26 tygodni) zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, z NOAEL poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi około 25-krotność ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie AUC.
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, badanie in vitro, badanie in vivo, badanie karcynogenności, badanie mutagenności, dawka letalna minimalna, komórkowość szpiku kostnego, krwinki, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, mineralizacja miedniczek nerkowych, NOAEL, oligodaktylia, płat środkowy płuc, polidaktylia, przepona, stosunek komórek mieloidalnych do erytroidalnych, szpik kostny, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, toksyczność rozwojowa, zapalenie przewodu pokarmowego, zastawka przedsionkowo-komorowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lenalidomide Ranbaxy 20 mg
Lenalidomid wykazuje wyraźne działanie teratogenne potwierdzone w badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u naczelnych, gdzie dawki 0,5-4 mg/kg/dobę indukowały liczne wady wrodzone, takie jak atrezja odbytu oraz deformacje kończyn (zgięte, skrócone, oligodaktylia, polidaktylia). Dodatkowo obserwowano zmiany w narządach wewnętrznych, w tym odbarwienia i nieprawidłowości anatomiczne. U królików, przy dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, stwierdzono brak płata środkowego płuc oraz przemieszczenie nerek, co wskazuje na toksyczność rozwojową zależną od dawki. Badania toksyczności ostrej wykazały stosunkowo niską toksyczność, z dawkami letalnymi powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. W badaniach wielokrotnego podawania u szczurów (75-300 mg/kg/dobę, do 26 tygodni) zaobserwowano odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, a u małp (1-6 mg/kg/dobę, do 1 roku) wystąpiły poważne objawy toksyczności, w tym śmiertelność, utrata masy ciała, cytopenie, krwotoki wielonarządowe oraz atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego.
agenezja płata płuca, atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, działanie teratogenne, ektopia nerki, karcynogenność, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, mineralizacja miedniczek nerkowych, morfologia krwi, mutagenność, NOAEL, oligodaktylia, pęcherzyk żółciowy, polidaktylia, stosunek mieloidalno-erytroidalny, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, wada przepony, wady wrodzone kończyn, zastawka przedsionkowo-komorowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Atrovent N 20 mcg/dawkę inh.
Bromek ipratropiowy przeszedł szerokie badania toksykologiczne przedkliniczne obejmujące różne drogi podania (wziewną, doustną, dożylną) i gatunki zwierząt laboratoryjnych. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu wziewnym LD50 u samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg, natomiast u szczurów nie odnotowano śmiertelności nawet przy dawkach do 0,05 mg/kg przez 4 godziny lub 160 rozpyleniach (każde 0,02 mg). Po podaniu doustnym LD50 wynosiły: myszy 1585 mg/kg, szczury 1925 mg/kg, króliki 1920 mg/kg, a po dożylnym: myszy 13,6 mg/kg, szczury 15,8 mg/kg, psy około 18,2 mg/kg. Objawy toksyczności ostrej obejmowały mydriazę, suchość błon śluzowych, duszność, drżenia, skurcze i tachykardię, typowe dla działania przeciwcholinergicznego. W badaniach wielokrotnego podawania wziewnego NOAEL wynosiły odpowiednio 0,38 mg/kg/dobę u szczurów, 0,18 mg/kg/dobę u psów oraz 0,8 mg/kg/dobę u małp Rhesus, bez istotnych zmian histopatologicznych w układzie oddechowym i innych narządach, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu.
aerozol inhalacyjny, bromek ipratropiowy, CFC, drżenie, duszność, działanie genotoksyczne, działanie przeciwcholinergiczne, HFA-134a, LD50, lek przeciwcholinergiczny, mydriaza, NOAEL, potencjał guzotwórczy, potencjał rakotwórczy, proszek do inhalacji, skurcz, suchość błony śluzowej, szpik kostny, tachykardia, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność zarodkowa, układ oskrzelowo-płucny, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Kleder 5 mg
Przedkliniczne badania lenalidomidu, substancji czynnej leku Kleder, wykazały istotny potencjał teratogenny, zwłaszcza u małp, którym podawano dawki od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. U potomstwa obserwowano wady wrodzone kończyn (m.in. oligodaktylia, polidaktylia, deformacje), atrezję odbytu oraz zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak przebarwienia, czerwone ogniska, wady przepony i obecność masy tkankowej nad zastawką przedsionkowo-komorową. U królików, przy dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, stwierdzono brak płata środkowego płuc, przemieszczenie nerek oraz zmiany w tkankach miękkich i szkielecie płodów, co wskazuje na bezpośredni wpływ lenalidomidu na rozwój zarodkowo-płodowy. Minimalna dawka letalna po podaniu doustnym u gryzoni przekraczała 2000 mg/kg/dobę, znacznie przewyższając dawki kliniczne u ludzi.
atrezja odbytu, atrofia grasicy, atrofia szpiku kostnego, atrofia układu chłonnego, dawka letalna, działanie mutagenne, karcynogenność, krwinka, krwotok wielonarządowy, lenalidomid, leukocyt, mineralizacja miedniczek nerkowych, mutagenność, NOAEL, oligodaktylia, płat środkowy płuca, płytka krwi, polidaktylia, potencjał teratogenny, rozwój zarodkowo-płodowy, stosunek komórek mieloidalnych do erytroidalnych, szpik kostny, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, wada rozwojowa przepony, wada wrodzona kończyny, zastawka przedsionkowo-komorowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Duloxetine Medical Valley 120 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa duloksetyny wykazały brak działania genotoksycznego, co eliminuje ryzyko bezpośredniego uszkodzenia materiału genetycznego. W badaniach rakotwórczości na szczurach nie stwierdzono jednoznacznego działania rakotwórczego, choć u samic myszy przy dawce 144 mg/kg/dobę zaobserwowano wzrost częstości gruczolaków i nowotworów wątroby, co wiązano z indukcją enzymów mikrosomalnych. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów dawka 45 mg/kg/dobę powodowała istotne zaburzenia, takie jak zmniejszenie spożycia pokarmu, zaburzenia cyklu rujowego, obniżenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa oraz opóźnienie wzrostu, przy ekspozycji odpowiadającej maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC). Embriotoksyczność u królików ujawniła wady układu sercowo-naczyniowego i kostnego przy ekspozycji niższej niż maksymalna kliniczna (AUC).
cykl rujowy, duloksetyna, działania neurobehawioralne, działanie rakotwórcze, embriotoksyczność, enzymy mikrosomalne wątroby, gruczolak wątroby, indukcja enzymów wątrobowych, NOAEL, potencjał genotoksyczny, test genotoksyczności, toksyczność poporodowa, toksyczność reprodukcyjna, wady układu sercowo-naczyniowego, wakuolizacja wątrobowo-komórkowa, wielojądrzaste komórki wątroby, wskaźnik żywych urodzeń, zaburzenia zachowania potomstwa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sartesta 5 mg + 160 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Sartesta, zawierającego amlodypinę i walsartan, wykazały istotne działania niepożądane przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki kliniczne (amlodypina 10 mg, walsartan 160 mg). W badaniach na szczurach zaobserwowano zmiany histopatologiczne w żołądku (stan zapalny, owrzodzenia) przy narażeniu 1,9- do 11-krotnym dawki klinicznej, a także uszkodzenia nerek (bazofilia kanalików, rozstrzeń kanalików, wałeczki nerkowe, zapalenie limfocytarne, przerost tętniczek) przy narażeniu 7-13-krotnym. Wpływ na rozwój zarodka i płodu obejmował rozszerzone moczowody, zaburzenia kostnienia mostka i nie skostniałe paliczki kończyn przednich przy dawkach około 10-12-krotnych. Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych (NOAEL) wynosiła 3-krotność dawki klinicznej walsartanu i 4-krotność amlodypiny (na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego dla poszczególnych składników.
amlodypina, azot mocznikowy, bazofilia, bazofilia kanalików nerkowych, dojrzała spermatyda, działanie klastogenne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, erytrocyt, gęstość nasienia, hematokryt, hemoglobina, hormon folikulotropowy, komórka Sertoliego, nefropatia, niedociśnienie tętnicze, nieskostniałe paliczki, NOAEL, owrzodzenie błony śluzowej żołądka, przerost błony środkowej tętniczek, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, rozrost kanalików nerkowych, rozstrzeń kanalików nerkowych, rozszerzenie moczowodów, śródmiąższowe zapalenie limfocytarne, testosteron, wałeczek nerkowy, walsartan, zaburzenie rozwoju ośrodków kostnienia - Leksykon substancji czynnych
Iloprost – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przedkliniczne iloprostu wykazały, że dawki ostre dożylne i doustne przekraczające dawkę terapeutyczną u ludzi o około 100-krotnie wywołują objawy zatrucia, w tym śmierć przy podaniu dożylnym. Długotrwałe podawanie dożylne lub podskórne przez 26 tygodni w dawkach 14-47 razy wyższych niż ekspozycja u ludzi nie wykazało toksyczności narządowej, a obserwowane efekty (niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność, nasilona perystaltyka jelit) odpowiadały farmakologicznemu profilowi prostacykliny. W badaniu inhalacyjnym u szczurów dawka NOAEL wyniosła 48,7 μg/kg mc./dobę, przy ekspozycji przekraczającej 10-krotnie wartości terapeutyczne (Cmax, AUC). Testy genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały mutagenności, a badania rakotwórczości na szczurach i myszach nie potwierdziły działania kancerogennego iloprostu.
badanie inhalacyjne, działanie genotoksyczne, działanie uczulające, embriotoksyczność, hamowanie płytek krwi, iloprost, jednostka płodowo-łożyskowa, niewydolność oddechowa, NOAEL, perystaltyka jelit, podrażnienie dróg oddechowych, rozszerzenie naczyń krwionośnych, stężenie w osoczu, toksyczność embrionalna i płodowa, toksyczność ostra, toksyczny wpływ na narządy, zmiany hemodynamiczne