Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Glypvilo

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa wildagliptyny został szczegółowo przebadany na różnych modelach zwierzęcych, obejmujących badania toksyczności, genotoksyczności, wpływu na rozród oraz potencjału rakotwórczego. Poniżej przedstawiono kompletną analizę dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność sercowo-naczyniowa

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na psach wykazano, że wildagliptyna może powodować opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Ustalono, że dawka po podaniu której nie występowało takie działanie leku (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi ekspozycję 7-krotnie wyższą od całkowitego wpływu produktu leczniczego obserwowanego u ludzi przy dawkach terapeutycznych, mierzonego na podstawie parametru Cmax.²

Toksyczność płucna

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano charakterystyczne zmiany w płucach. U szczurów i myszy stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w tkance płucnej. Dawka NOAEL dla tego działania niepożądanego u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższej ekspozycji niż u ludzi, mierzonej na podstawie AUC), natomiast u myszy NOAEL wynosiła 750 mg/kg masy ciała (co stanowi aż 142-krotnie wyższą ekspozycję w porównaniu do ekspozycji u ludzi).³

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

W badaniach na psach odnotowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce oraz biegunkę. Przy wyższych dawkach zaobserwowano również obecność krwi w kale. W tych badaniach nie udało się ustalić wielkości dawki niepowodującej tych działań niepożądanych.⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna została przebadana pod kątem potencjalnych właściwości mutagennych w standardowym zestawie testów genotoksycznych przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z wykonanych badań nie wykazano działania mutagennego, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego tego związku.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ wildagliptyny na rozrodczość i rozwój potomstwa:

• Badania płodności – badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną.⁶
• Toksyczność dla zarodka i płodu – ocenę toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber związaną ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka NOAEL dla tego efektu wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi). U królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu oraz zmiany kostne wskazujące na opóźnienia rozwoju, ale tylko w przypadku wystąpienia ciężkiego działania toksycznego u matki. Dawka NOAEL dla tych efektów u królików wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi).⁷
• Rozwój pre- i postnatalny – w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, obserwowano toksyczne działanie objawiające się przejściowym zmniejszeniem masy ciała oraz zmniejszoną aktywnością ruchową w pokoleniu F1. Efekty te występowały jednak tylko w połączeniu z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawkach ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁸

Potencjał rakotwórczy

Wykonano dwa długoterminowe badania rakotwórczości, trwające po dwa lata:

• Badanie na szczurach – szczurom podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.⁹
• Badanie na myszach – myszom podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. W tym przypadku zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków oraz naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka NOAEL dla tych efektów wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹⁰

Na podstawie szczegółowej analizy wyników badań rakotwórczości uznano, że zwiększona częstość występowania nowotworów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na następujących obserwacjach: braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹¹

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus, zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Zakres i nasilenie obserwowanych zmian skórnych zależały od zastosowanej dawki:

Szczególnie istotna obserwacją jest fakt, że w przypadku dawki 5 mg/kg masy ciała/dobę, zmiany skórne (pęcherzyki) znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Przy wyższych dawkach (≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowano bardziej nasilone zmiany, takie jak łuszczenie się skóry, strupy oraz rany, szczególnie w okolicy ogona. Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona. Warto podkreślić, że zmiany skórne obserwowane przy najwyższych dawkach (160 mg/kg masy ciała/dobę) okazały się nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹²