Właściwości farmakodynamiczne wildagliptyny

Wildagliptyna, składnik aktywny leku Glypvilo, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), oznaczonej kodem ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, charakteryzujący się silnym i selektywnym hamowaniem aktywności enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności enzymu DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz żołądkowego peptydu hamującego (GIP). Zwiększenie stężenia tych hormonów obserwuje się zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku.²

Efekty farmakodynamiczne

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia inkretyn, poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do usprawnienia wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawkach 50-100 mg/dobę znacząco poprawiało markery funkcji komórek beta, takie jak:³

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – model oceny homeostazy komórek beta
• Stosunek proinsuliny do insuliny
• Wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku

Istotne jest, że u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie wywołuje stymulacji wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.⁴

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę. Efektem tego jest bardziej dostosowane do stężenia glukozy wydzielanie glukagonu. Zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii, będące rezultatem podwyższonego stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszenia wątrobowej produkcji glukozy na czczo i po posiłku, co w konsekwencji obniża glikemię.⁵

Co istotne, podczas terapii wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie procesu opróżniania żołądkowego.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zakres badań klinicznych

Wildagliptyna była przedmiotem szeroko zakrojonych badań klinicznych z udziałem ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania te, prowadzone z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo lub substancją czynną, trwały maksymalnie ponad 2 lata. Wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Populacja badana obejmowała:⁷

• Ponad 5 000 mężczyzn
• Ponad 4 000 kobiet
• Ponad 1 900 pacjentów w wieku ≥ 65 lat

Wildagliptynę stosowano zarówno w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i w terapii skojarzonej u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo stosowania innych leków przeciwcukrzycowych.⁸

Skuteczność terapeutyczna

Wildagliptyna, stosowana zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, generalnie poprawiała kontrolę glikemii. Potwierdzeniem tego była klinicznie istotna redukcja poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w punkcie końcowym badania w porównaniu z wartościami wyjściowymi.⁹

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że działanie wildagliptyny polegające na obniżaniu HbA1c było silniejsze u pacjentów z wyższymi wyjściowymi wartościami tego parametru.¹⁰

Porównanie z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę). Zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych wartości HbA1c o -1% w przypadku wildagliptyny i o -1,6% w przypadku metforminy. Nie wykazano jednak statystycznie istotnej przewagi jednego leku nad drugim. Istotną obserwacją było, że pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco mniej niepożądanych reakcji żołądkowo-jelitowych w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.¹¹

Porównanie z rozyglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% dla wildagliptyny i -1,48% dla rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c 8,7%. Istotną różnicą był wpływ na masę ciała pacjentów: osoby przyjmujące rozyglitazon przybrały na wadze średnio o +1,6 kg, natomiast u pacjentów leczonych wildagliptyną nie zaobserwowano wzrostu masy ciała (-0,3 kg). Ponadto, częstość występowania obrzęków obwodowych była niższa w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie leczonej rozyglitazonem (odpowiednio 2,1% vs 4,1%).¹²

Porównanie z gliklazydem

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority (nie mniejszej skuteczności) nie zostały osiągnięte. Niemniej jednak, stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą ilością epizodów hipoglikemii (0,7%) w porównaniu do gliklazydu (1,7%).¹³

Porównanie z pioglitazonem w terapii skojarzonej z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo stosowania metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wynosiła -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Znaczącą różnicę obserwowano w zakresie zmian masy ciała: pacjenci otrzymujący pioglitazon z metforminą przybrali na wadze średnio o +1,9 kg, natomiast u osób leczonych wildagliptyną z metforminą przyrost masy ciała był minimalny (+0,3 kg).¹⁴

Porównanie z glimepirydem w terapii skojarzonej z metforminą

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiany masy ciała były istotnie różne: -0,2 kg dla wildagliptyny i +1,6 kg dla glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (po 2 latach) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, natomiast korzystne różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁵

Drugie porównanie z gliklazydem w terapii skojarzonej z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów, u których kontrola glikemii za pomocą metforminy nie była wystarczająca (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku leczenia, zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% dla wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% dla gliklazydu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnego ze schematów leczenia (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała dla wildagliptyny wynosiła +0,1 kg, natomiast dla gliklazydu +1,4 kg.¹⁶

Terapia początkowa wildagliptyna + metformina

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność terapii początkowej produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka stopniowo zwiększana do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła:¹⁷

• -1,82% dla wildagliptyny z metforminą (50 mg/1000 mg dwa razy na dobę)
• -1,61% dla wildagliptyny z metforminą (50 mg/500 mg dwa razy na dobę)
• -1,36% dla metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) w monoterapii
• -1,09% dla wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w monoterapii

U pacjentów z wysoką wyjściową wartością HbA1c (≥10,0%) obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.¹⁸

Wildagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano skuteczność wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. Badana populacja obejmowała:¹⁹

• 294 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 221 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Na początku leczenia insulinę otrzymywało 68,8% pacjentów z umiarkowanymi i 80,5% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). Wyniki badania wykazały, że:²⁰

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica: -0,53%) przy średniej wartości wyjściowej 7,9%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna również istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica: -0,56%) przy średniej wartości wyjściowej 7,7%

Wildagliptyna w terapii potrójnej z metforminą i glimepirydem

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym na 318 pacjentach, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę). Wyniki wykazały, że dodanie wildagliptyny do terapii dwulekowej metformina + glimepiryd spowodowało znaczące zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po uwzględnieniu korekty względem placebo, wartość HbA1c uległa obniżeniu średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości 8,8%.²¹

Wildagliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym na 449 pacjentach, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).²²

Wyniki badania pokazały, że wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% przy średniej wyjściowej wartości 8,8%. W podgrupach pacjentów:²³

• Leczonych insuliną z metforminą: -0,63%
• Leczonych insuliną bez metforminy: -0,84%

Częstość występowania hipoglikemii wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. Co istotne, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zaobserwowano istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy u osób przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).²⁴

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka: 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).²⁵

Wildagliptyna u pacjentów z niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu oceniano wpływ wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę, n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA).²⁶

Stosowanie wildagliptyny nie wiązało się ze zmianami czynności lewej komory ani z pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogólna częstość występowania ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych była podobna w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca w porównaniu z placebo, jednak obserwowane różnice mogły wynikać z dysproporcji w wyjściowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego na korzyść placebo, a mała liczba zdarzeń uniemożliwia formułowanie jednoznacznych wniosków.²⁷

Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica: 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej 7,8% w 16. tygodniu badania. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica: 0,3%), jednak wniosek ten ma ograniczoną wartość ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% w grupie wildagliptyny i 5,6% w grupie placebo.²⁸

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (VERIFY) przeprowadzono z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n=998) w porównaniu ze standardowym postępowaniem polegającym na początkowej monoterapii metforminą, po której następowało dołączenie wildagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego, n=1003).²⁹

Schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (definiowanego jako HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie trwania badania. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,51 (95% CI: 0,45-0,58; p<0,001).³⁰

Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) była istotnie niższa i wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu do 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.³¹

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Przeprowadzono meta-analizę niezależnie i prospektywnie oceniającą występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat. Średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych.³²

Analiza wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Złożony punkt końcowy obejmujący oceniane ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI: 0,61-1,11).³³

MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Szczegółowa ocena poszczególnych elementów MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).³⁴

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a współczynnik ryzyka M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI: 0,68-1,70).³⁵

Wyniki badań skuteczności wildagliptyny

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³⁶