Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna leku Glypvilo, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnych aspektów farmakokinetyki leku.

Proces wchłaniania

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia stężenia maksymalnego do 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję organizmu na substancję czynną, mierzoną jako pole pod krzywą (AUC). Podanie leku z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o około 19%, jednak zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Z tego powodu Glypvilo może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego. Biodostępność całkowita wildagliptyny wynosi 85%.¹

Dystrybucja w organizmie

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, co stanowi zaledwie 9,3% całkowitej ilości substancji. Charakterystyczne dla tej substancji jest równomierne rozmieszczenie pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję substancji poza naczynia krwionośne do tkanek organizmu.²

Metabolizm leku

Wildagliptyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, gdzie znaczna część podanej dawki (około 69%) ulega przekształceniom metabolicznym. Głównym metabolitem jest LAY 151, który powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi aż 57% dawki leku. Co istotne, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny. Wśród pozostałych metabolitów należy wymienić:

• Glukuronid (BQS867)
• Produkty hydrolizy amidu (stanowiące około 4% dawki)

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów nerki ludzkiej wskazują, że nerki mogą odgrywać kluczową rolę w procesie hydrolizy wildagliptyny do jej głównego, nieaktywnego metabolitu LAY151. Na podstawie badań in vivo przeprowadzonych na szczurach z niedoborem DPP-4 ustalono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.³

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest to, że nie jest ona metabolizowana w wymiernych ilościach przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450). Dlatego też nie przewiduje się, aby klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Z badań in vitro wynika, że wildagliptyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego w stosunku do enzymów CYP 450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁴

Eliminacja z organizmu

Po doustnym podaniu wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C stwierdzono, że około 85% dawki jest wydalane z moczem, a pozostałe 15% – z kałem. Po podaniu doustnym około 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wynosi 4 l/h, natomiast klirens nerkowy – 13 l/h.⁵

Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym jest nieco dłuższy i wynosi około 3 godziny.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Wildagliptyna wykazuje farmakokinetykę w przybliżeniu liniową w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że wartości maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób proporcjonalny do podanej dawki leku.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Dodatkowo, stopień hamowania aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci pacjenta.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w wieku powyżej 70 lat całkowita ekspozycja na wildagliptynę (mierzona jako AUC) po podaniu dawki 100 mg/dobę była większa o 32% w porównaniu z młodymi osobami w wieku 18-40 lat. Zaobserwowano również zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu o 18%. Pomimo tych zmian, uznaje się je za klinicznie nieistotne. Warto podkreślić, że hamowanie aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta. ^{70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu, niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.”>9}

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny został zbadany u pacjentów z różnym stopniem nasilenia tych zaburzeń, ocenianych według skali Child-Pugh:

• Łagodne zaburzenia (6 punktów w skali Child-Pugh) – zmniejszenie całkowitej ekspozycji na wildagliptynę o 20%
• Umiarkowane zaburzenia (od 7 do 9 punktów) – zmniejszenie ekspozycji o 8%
• Ciężkie zaburzenia (od 10 do 12 punktów) – zwiększenie ekspozycji o 22%

Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) ekspozycji na wildagliptynę wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Istotnym spostrzeżeniem jest brak korelacji pomiędzy stopniem nasilenia choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji organizmu na wildagliptynę.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę u pacjentów z różnym stopniem przewlekłych zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny:

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), dostępne ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna do tej obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Natomiast stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3 razy większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Glypvilo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 11

Podczas hemodializy wildagliptyna jest usuwana z organizmu jedynie w niewielkim stopniu – około 3% substancji zostaje usunięte w trakcie 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹²

Różnice etniczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące wpływu rasy na farmakokinetykę wildagliptyny, jednak wskazują one, że przynależność etniczna nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne tego leku.¹³