Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anastrozol Teva

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anastrozolu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, wielokrotnego podawania, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. ¹

Toksyczność ostra

W badaniach na modelach zwierzęcych toksyczność anastrozolu obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni wykazano, że mediana dawki śmiertelnej (LD₅₀) przekraczała 100 mg/kg masy ciała na dobę przy podaniu doustnym oraz 50 mg/kg masy ciała na dobę przy podaniu dootrzewnowym. W przypadku psów, mediana dawki śmiertelnej po podaniu doustnym była wyższa niż 45 mg/kg masy ciała na dobę. ²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności po wielokrotnym podawaniu przeprowadzono na szczurach i psach. W badaniach tych nie określono stężenia niepowodującego działań niepożądanych (NOAEL). Efekty obserwowane przy niskich dawkach (1 mg/kg masy ciała na dobę) oraz średnich dawkach (3 mg/kg masy ciała na dobę u psów i 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub jego zdolnością do indukcji enzymów. Co istotne, efektom tym nie towarzyszyły znaczące zmiany toksyczne ani zwyrodnieniowe. ³

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania toksyczności genetycznej anastrozolu nie wykazały właściwości mutagennych ani klastogennych, co oznacza, że substancja ta nie powoduje mutacji genetycznych ani uszkodzeń chromosomów. ⁴

Toksyczny wpływ na rozród i rozmnażanie

W ramach oceny wpływu anastrozolu na płodność, samcom szczura podawano doustnie anastrozol w wodzie do picia w dawkach 50 lub 400 mg/l przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenia anastrozolu w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml oraz 165 (±90) ng/ml. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary w obu grupach dawkowania, natomiast wyraźne zmniejszenie płodności wystąpiło wyłącznie w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Efekt ten miał charakter odwracalny – po 9-tygodniowym okresie od zakończenia podawania leku wszystkie parametry dotyczące kojarzenia i płodności powróciły do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. ⁵

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało wysokim odsetkiem bezpłodności, a w dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do zwiększonej utraty zarodków przed implantacją. Te efekty występowały już po dawkach odpowiadających dawkom klinicznym stosowanym u ludzi. Nie można wykluczyć podobnego działania na rozrodczość u mężczyzn. Obserwowane efekty były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od zaprzestania podawania leku. ⁶

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym doustnie podawano anastrozol w dawkach odpowiednio 1 mg/kg i 0,2 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty, takie jak powiększenie łożyska u szczurów oraz niepowodzenia ciąży u królików, które były związane z farmakologicznym mechanizmem działania substancji. ⁷

Dodatkowo obserwowano zmniejszenie wskaźnika przeżycia miotów szczurów, które otrzymywały anastrozol w dawkach 0,02 mg/kg masy ciała na dobę i wyższych w okresie od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie. Ten efekt również przypisano farmakologicznemu działaniu anastrozolu w okresie okołoporodowym. Nie stwierdzono jednak negatywnego wpływu podawania leku matkom na zachowanie ani zdolności rozrodcze pierwszego pokolenia potomstwa. ⁸

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach rakotwórczości u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania trzech typów nowotworów:

• nowotwory wątroby u samic
• stromalne polipy macicy u samic
• gruczolaki tarczycy u samców

Efekty te wystąpiły jednak wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek anastrozolu (25 mg/kg masy ciała na dobę), które odpowiadają stukrotnie większej ekspozycji na lek niż w przypadku dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Dlatego uznano, że obserwowane zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego w terapii ludzi. ⁹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy stwierdzono indukcję łagodnych guzów jajników oraz zmiany w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej. U samic zaobserwowano mniejszą liczbę mięsaków histiocytowych, natomiast u samców wystąpiła większa liczba zgonów spowodowanych chłoniakami. Te zmiany przypisano swoistemu dla myszy efektowi hamowania aktywności aromatazy i uznano, że nie mają one znaczenia klinicznego w leczeniu ludzi anastrozolem. ¹⁰

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Na podstawie kompleksowych badań przedklinicznych można stwierdzić, że profil bezpieczeństwa anastrozolu w dawkach terapeutycznych jest akceptowalny. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty toksyczne występowały głównie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, a większość skutków ubocznych była związana z farmakologicznym mechanizmem działania leku jako inhibitora aromatazy. Warto podkreślić, że efekty obserwowane w zakresie rozrodczości miały charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania substancji, co ma istotne znaczenie kliniczne. ¹¹