Właściwości farmakodynamiczne
Anastrozol Teva 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Anastrozol Teva

Anastrozol Teva, zawierający substancję czynną anastrozol w dawce 1 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymów (kod ATC: L02B G03). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych leku, uwzględniając mechanizm działania oraz dane kliniczne potwierdzające jego skuteczność w poszczególnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Anastrozol jest silnym i wysoce wybiórczym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest produkowany głównie w tkankach obwodowych na drodze konwersji androstendionu do estronu przy udziale kompleksu enzymatycznego aromatazy. Następnie estron ulega przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że redukcja stężenia estradiolu w krążeniu wywiera korzystny efekt terapeutyczny u pacjentek z rakiem piersi. Badania potwierdzają, że anastrozol podawany w dawce dobowej 1 mg powoduje zahamowanie produkcji estradiolu o ponad 80%, co zostało potwierdzone w testach o wysokiej czułości.²

Istotne jest, że anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej ani estrogenowej. Zastosowanie anastrozolu w dawkach dobowych do 10 mg nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, zarówno przed, jak i po standardowym teście prowokacji hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Z tego względu nie jest konieczne stosowanie suplementacji glikokortykosteroidowej podczas terapii tym lekiem.³

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Zaawansowany rak piersi

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie zostało ocenione w dwóch podobnych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (1033IL/0030 i 1033IL/0027), porównujących skuteczność anastrozolu i tamoksyfenu. Łącznie zrandomizowano 1021 pacjentek do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę lub tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi oraz bezpieczeństwo stosowania.⁴

W badaniu 1033IL/0030 wykazano, że anastrozol wykazywał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka (HR) 1,42, 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82], mediana czasu do wznowy wynosiła 11,1 miesięcy dla anastrozolu i 5,6 miesiąca dla tamoksyfenu, p=0,006). Odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla obu leków. Natomiast w badaniu 1033IL/0027 nie wykazano istotnych różnic między anastrozolem a tamoksyfenem w zakresie odsetka obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza. Drugorzędowe punkty końcowe potwierdziły wyniki pierwszorzędowych. Z uwagi na niewielką liczbę zgonów podczas leczenia w obu grupach badanych, nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących różnic w całkowitym przeżyciu.⁵

Leczenie drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie oceniono w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005). Badania obejmowały 764 pacjentki po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem (zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium choroby). Pacjentki zrandomizowano do grup otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg lub 10 mg raz na dobę lub octan megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do nawrotu guza i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Analizowano również odsetek przedłużonej (ponad 24 tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów oraz przeżycie całkowite. W obu badaniach nie stwierdzono istotnych różnic między badanymi schematami leczenia w odniesieniu do ocenianych parametrów skuteczności.⁶

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Pacjentki z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych zostały ocenione w dużym badaniu fazy III (ATAC) obejmującym 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat. Badanie wykazało statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego anastrozolem nad leczeniem tamoksyfenem w zakresie czasu przeżycia wolnego od choroby. Korzyść ta była jeszcze większa w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.⁷

W badaniu ATAC jednoczesne podawanie anastrozolu i tamoksyfenu nie wykazało zwiększenia skuteczności w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptora estrogenowego w guzie. W konsekwencji grupa ta została wyłączona z badania.⁸

Długotrwała obserwacja pacjentek z badania ATAC (mediana okresu obserwacji wynosząca 10 lat) potwierdziła utrzymywanie się korzystnych efektów leczenia anastrozolem w porównaniu z tamoksyfenem, co było zgodne z wynikami wcześniejszych analiz.⁹

Leczenie uzupełniające z zamianą leku po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem

Skuteczność zmiany leczenia uzupełniającego na anastrozol po wcześniejszym stosowaniu tamoksyfenu oceniono w badaniu fazy III (ABCSG 8) obejmującym 2579 pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi i potwierdzoną obecnością receptora estrogenowego w guzie. Pacjentki przeszły zabieg chirurgiczny z następowym napromienianiem lub bez napromieniania i nie otrzymywały chemioterapii. Po 2 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem, zmiana na anastrozol wykazała statystycznie znamienną przewagę pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Mediana okresu obserwacji wynosiła 24 miesiące.¹⁰

Dwa kolejne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), z których jedno obejmowało pacjentki poddane zarówno zabiegowi chirurgicznemu, jak i chemioterapii, a także łączna analiza badań ABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdziły te wyniki. Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny z profilem obserwowanym wcześniej u pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi i potwierdzoną obecnością receptora estrogenowego w guzie.¹¹

Wpływ na wysycenie mineralne kości (BMD)

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie nad zastosowaniem anastrozolu z bisfosfonianami – ryzedronianem [SABRE]) 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi i potwierdzoną obecnością receptora estrogenowego, kwalifikowane do leczenia anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, zostały przydzielone do grup małego, umiarkowanego lub dużego ryzyka złamań niskoenergetycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masy kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, przeprowadzona metodą DEXA (absorpcjometria podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego).¹²

Wszystkie pacjentki otrzymywały suplementację witaminy D i wapnia. Pacjentki z grupy małego ryzyka otrzymywały wyłącznie anastrozol (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były losowo przydzielane do leczenia anastrozolem z ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień (N=77) lub anastrozolem z placebo (N=77), natomiast pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały anastrozol z ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień (N=38).¹³

Główna analiza po 12 miesiącach wykazała, że u pacjentek z umiarkowanym do dużego ryzykiem złamań, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobę w połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień, nie wystąpiło zmniejszenie gęstości masy kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (oceniane metodą DEXA). Ponadto, w grupie małego ryzyka otrzymującej wyłącznie anastrozol obserwowano nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD. Podobne wyniki uzyskano dla zmiany BMD całego stawu biodrowego po 12 miesiącach leczenia, co stanowiło drugą zmienną do oceny skuteczności.¹⁴

Badanie SABRE dostarcza dowodów na zasadność rozważenia stosowania bisfosfonianów u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których planowane jest leczenie anastrozolem, w celu przeciwdziałania potencjalnej demineralizacji kości.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej. Nie ustalono skuteczności leku w badaniach przeprowadzonych u dzieci i młodzieży, a liczba leczonych pacjentów pediatrycznych była zbyt mała, aby umożliwić wyciągnięcie wiarygodnych wniosków dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Brak jest również danych odnośnie potencjalnego, odległego wpływu leczenia anastrozolem na tę grupę pacjentów.¹⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (GHD), testotoksykozą, ginekomastią i zespołem McCune’a-Albrighta.¹⁷

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52 chłopców z GHD w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat), którzy przez 12 do 36 miesięcy otrzymywali anastrozol w dawce 1 mg/dobę lub placebo, równocześnie z hormonem wzrostu. Jedynie 14 pacjentów z grupy anastrozolu ukończyło pełny 36-miesięczny okres badania.¹⁸

Nie zaobserwowano statystycznie znamiennych różnic między grupą anastrozolu a grupą placebo w zakresie parametrów wzrostowych, takich jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. Standard Deviation Score – odchylenie standardowe wyniku) i szybkość wzrostu. Brak danych dotyczących ostatecznego wzrostu osiąganego przez pacjentów. Pomimo że liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby sformułować wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania, zaobserwowano w grupie anastrozolu większy odsetek złamań oraz trend w kierunku zmniejszenia gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej (w wieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, określanym również jako testotoksykoza, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa tego leczenia skojarzonego przez okres 12 miesięcy. Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło pełny, 12-miesięczny okres leczenia (jeden pacjent nie zgłosił się na wizytę kontrolną). Nie stwierdzono istotnej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami z 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania.²⁰

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, obejmującym 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku 11-18 lat) z ginekomastią trwającą dłużej niż 12 miesięcy. Pacjenci byli leczeni anastrozolem w dawce 1 mg na dobę lub otrzymywali placebo przez okres do 6 miesięcy. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między grupą anastrozolu a grupą placebo w liczbie pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia nastąpiło zmniejszenie całkowitej masy piersi o co najmniej 50%.²¹

Badanie 0001 to otwarte badanie farmakokinetyczne anastrozolu w dawce 1 mg na dobę, podawanego wielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów ze zmniejszeniem wyliczonej łącznej objętości obu piersi o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej, tolerancja leczenia oraz bezpieczeństwo stosowania. Spośród pacjentów, którzy ukończyli 6-miesięczny okres badania, u 56% (20/36) odnotowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o co najmniej 50%.²²

Badanie zespołu McCune’a-Albrighta

Badanie 0046 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, eksploracyjnym badaniem z udziałem 28 dziewcząt (w wieku od 2 do ≤10 lat) z zespołem McCune’a-Albrighta (MAS). Pierwszorzędowym punktem końcowym było zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności anastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentek z MAS. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentek spełniających zdefiniowane wcześniej kryteria odnoszące się do krwawień z pochwy, wieku kostnego i szybkości wzrostu.²³

W czasie leczenia nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany częstości występowania krwawień z pochwy. Nie zaobserwowano też istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników ani średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika przyrostu wieku kostnego w czasie terapii w porównaniu do wartości wyjściowych. Natomiast wskaźnik wzrostu (w cm/rok) uległ znaczącemu zmniejszeniu (p<0,05) w 12. miesiącu w porównaniu z okresem przed leczeniem oraz w miesiącu 0, a także w drugim półroczu leczenia (miesiące 7.-12.).<sup data-drug="Anastrozol Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień w czasie leczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika zwiększenia wieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu do wartości tego wskaźnika w momencie rozpoczęcia badania. Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p24